《Translational Oncology》：Adaptive therapy for perioperative non–small cell lung cancer: strategies guided by dynamic minimal residual disease adjustment
編輯推薦：
本綜述系統(tǒng)探討了基于循環(huán)腫瘤DNA（ctDNA）的微小殘留病灶（MRD）檢測(cè)在非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）圍術(shù)期管理中的革新性應(yīng)用。文章重點(diǎn)闡述了MRD如何克服傳統(tǒng)TNM分期系統(tǒng)的靜態(tài)局限，通過“監(jiān)測(cè)-干預(yù)-再監(jiān)測(cè)”的閉環(huán)管理模式，指導(dǎo)治療升級(jí)（Escalation）、降級(jí)（De-escalation）及精準(zhǔn)藥物假期（Drug Holiday）等適應(yīng)性策略。同時(shí)，作者前瞻性地提出了整合分子監(jiān)測(cè)的四維TNMB分期系統(tǒng)，為NSCLC的全程精準(zhǔn)管理提供了堅(jiān)實(shí)的理論與實(shí)踐框架，標(biāo)志著肺癌治療正從標(biāo)準(zhǔn)化模式邁向分子驅(qū)動(dòng)的動(dòng)態(tài)個(gè)體化新時(shí)代。
引言
肺癌是全球范圍內(nèi)發(fā)病率和死亡率最高的惡性腫瘤，其中非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）約占85%。早期診斷率低和隱匿性轉(zhuǎn)移率高限制了傳統(tǒng)治療的生存獲益。傳統(tǒng)的TNM分期系統(tǒng)難以充分反映腫瘤異質(zhì)性和疾病的動(dòng)態(tài)分子演變，影響復(fù)發(fā)預(yù)測(cè)和預(yù)后分層。近年來，微小殘留病灶（MRD）檢測(cè)技術(shù)，特別是超靈敏液體活檢技術(shù)的進(jìn)展，在很大程度上克服了傳統(tǒng)影像學(xué)的局限性，為肺癌的全程精準(zhǔn)管理提供了變革性手段。
ctDNA-MRD技術(shù)的出現(xiàn)與發(fā)展
MRD檢測(cè)技術(shù)發(fā)展始于20世紀(jì)90年代，最初應(yīng)用于評(píng)估血液系統(tǒng)惡性腫瘤的分子緩解。隨著液體活檢技術(shù)的進(jìn)步，該方法逐漸擴(kuò)展到實(shí)體瘤。2013年，Dawson等人系統(tǒng)描述了循環(huán)腫瘤DNA（ctDNA）的生物學(xué)特征，成為實(shí)體瘤ctDNA-MRD檢測(cè)的轉(zhuǎn)折點(diǎn)。ctDNA是程序性腫瘤細(xì)胞死亡后釋放到外周血中的游離DNA片段，長(zhǎng)度通常為90-150個(gè)堿基對(duì)，攜帶腫瘤特異性遺傳改變，為實(shí)體瘤的MRD檢測(cè)提供了分子基礎(chǔ)。
下一代測(cè)序（NGS）技術(shù)徹底改變了實(shí)體瘤中基于ctDNA的MRD檢測(cè)。超深度測(cè)序（>100,000×覆蓋度）、針對(duì)患者特異性體細(xì)胞突變的個(gè)體化panel以及分子條形碼錯(cuò)誤校正技術(shù)的結(jié)合，顯著提高了檢測(cè)的敏感性和特異性。當(dāng)前平臺(tái)可檢測(cè)低至0.01%的變異等位基因頻率（VAF），特異性超過99%。研究表明，連續(xù)MRD監(jiān)測(cè)可在影像學(xué)發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)前4至6個(gè)月預(yù)測(cè)復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，為早期臨床干預(yù)提供了關(guān)鍵窗口。
MRD與臨床應(yīng)用場(chǎng)景的優(yōu)化
當(dāng)前腫瘤治療模式在很大程度上依賴于解剖成像和病理分期，兩者均難以捕捉腫瘤的時(shí)空異質(zhì)性。“一刀切”的治療方法常導(dǎo)致臨床失衡。基于動(dòng)態(tài)生物標(biāo)志物監(jiān)測(cè)的適應(yīng)性治療模式應(yīng)運(yùn)而生，MRD檢測(cè)是該方法的核心，實(shí)現(xiàn)了“監(jiān)測(cè)-干預(yù)-再監(jiān)測(cè)”的閉環(huán)管理循環(huán)，為個(gè)體化的治療升級(jí)或降級(jí)提供了堅(jiān)實(shí)基礎(chǔ)。
強(qiáng)化治療：精準(zhǔn)干預(yù)的進(jìn)階之路
MRD陽(yáng)性被認(rèn)為是NSCLC復(fù)發(fā)的關(guān)鍵預(yù)測(cè)因子。研究表明，術(shù)后MRD陽(yáng)性患者相比MRD陰性患者的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)高出4至6倍，其預(yù)后準(zhǔn)確性顯著優(yōu)于TNM分期。CheckMate 816試驗(yàn)報(bào)告顯示，新輔助免疫治療（納武利尤單抗聯(lián)合化療）后持續(xù)存在ctDNA的患者，其無事件生存期（EFS）比達(dá)到ctDNA清除的患者短11.7個(gè)月。NADIM II研究進(jìn)一步證實(shí)了MRD的預(yù)后價(jià)值，顯示新輔助免疫治療后持續(xù)ctDNA陰性的患者一年總生存（OS）率為100%。
從強(qiáng)化治療中獲益的程度因MRD陽(yáng)性患者的病理亞型而異。與肺腺癌相比，肺鱗癌表現(xiàn)出更高的組織壞死指數(shù)、升高的Ki-67增殖率以及更強(qiáng)的血管侵襲傾向。這些侵襲性生物學(xué)特征與較高的術(shù)后MRD陽(yáng)性率及增加的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。基于這些發(fā)現(xiàn)，對(duì)于MRD陽(yáng)性的NSCLC患者，特別是那些具有鱗狀組織學(xué)、TP53突變或持續(xù)高豐度MRD的患者，可能受益于基于分子圖譜與治療強(qiáng)度匹配的個(gè)體化升級(jí)策略。
降級(jí)治療：分子殘留動(dòng)態(tài)清除指導(dǎo)的優(yōu)化管理
對(duì)于根治性手術(shù)后MRD狀態(tài)為陰性的早期和局部晚期NSCLC患者，MRD正成為輔助治療決策的關(guān)鍵生物標(biāo)志物。DYNAMIC研究表明，未接受化療的MRD陰性患者兩年無復(fù)發(fā)生存（RFS）率達(dá)到92%，與接受化療的患者相當(dāng)。回顧性分析發(fā)現(xiàn)，術(shù)后一個(gè)月MRD陰性的I-III期肺癌患者中，接受輔助化療與未接受化療者的三年RFS率無顯著差異，甚至I期患者接受化療后RFS更差。
長(zhǎng)期隨訪數(shù)據(jù)表明，輔助化療可能對(duì)MRD陰性患者無益，甚至可能因破壞免疫微環(huán)境而促進(jìn)復(fù)發(fā)。因此，對(duì)于新輔助治療后達(dá)到病理完全緩解（pCR）且MRD持續(xù)陰性的患者，省略術(shù)后輔助免疫治療的降級(jí)策略可能提供更精準(zhǔn)、有益的治療選擇。
藥物假期：生物標(biāo)志物引導(dǎo)的精準(zhǔn)間歇治療
動(dòng)態(tài)MRD監(jiān)測(cè)的應(yīng)用已超越圍術(shù)期決策，擴(kuò)展到晚期患者的精準(zhǔn)干預(yù)。前瞻性研究顯示，在靶向治療和局部治療后達(dá)到影像學(xué)完全緩解（CR），且連續(xù)三次MRD檢測(cè)均為陰性的EGFR/ALK陽(yáng)性NSCLC患者，采用藥物假期策略可獲得中位9.1個(gè)月的無治療間隔。這種方法還將中位無進(jìn)展生存期（mPFS）延長(zhǎng)至18.4個(gè)月，顯著降低了3級(jí)及以上不良事件的發(fā)生率和治療成本。
基于靶向治療藥物假期的成功經(jīng)驗(yàn)，研究人員開始探索驅(qū)動(dòng)基因陰性晚期NSCLC免疫治療藥物假期的可行性。真實(shí)世界證據(jù)表明，對(duì)于部分獲得持續(xù)疾病控制的患者，停藥約兩年后的OS與繼續(xù)治療者相當(dāng)。這種由ctDNA-MRD引導(dǎo)的全程管理模型，即“治療-間歇-監(jiān)測(cè)-再治療”循環(huán)，在分子水平上延遲了耐藥克隆的出現(xiàn)，在臨床層面通過合理降級(jí)提高了患者生活質(zhì)量，在衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)層面降低了醫(yī)療成本，推動(dòng)了晚期腫瘤管理向可暫停、可重啟的慢性病模式轉(zhuǎn)變。
TNMB分期
傳統(tǒng)的TNM分期系統(tǒng)僅考慮解剖學(xué)特征，忽略了腫瘤生物學(xué)異質(zhì)性和系統(tǒng)性侵襲，限制了其預(yù)后分層的準(zhǔn)確性，尤其對(duì)于早期NSCLC患者。整合MRD評(píng)估的新型四維TNMB（Tumor-Node-Metastasis-Biology/Blood）分期系統(tǒng)應(yīng)運(yùn)而生，該系統(tǒng)整合了動(dòng)態(tài)生物學(xué)監(jiān)測(cè)參數(shù)，克服了傳統(tǒng)分期的靜態(tài)限制。
TNMB分期模型通過引入“B”組分（代表生物學(xué)（Biology）分子病理特征或血液（Blood）循環(huán)生物標(biāo)志物如ctDNA/MRD狀態(tài)）來改進(jìn)復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)分類。生物學(xué)TNMB模型使用組織衍生的分子分類器（如11-14基因表達(dá)特征）進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分層，使患者能夠進(jìn)行分期遷移。血液TNMB系統(tǒng)將傳統(tǒng)TNM解剖分期與基于血液的ctDNA/MRD狀態(tài)相結(jié)合，MRD陰性者定義為B0，陽(yáng)性者定義為B1。
研究表明，TNMB模型相比傳統(tǒng)TNM分期顯著提高了預(yù)后準(zhǔn)確性。臨床實(shí)踐中，TNMB分期系統(tǒng)為指導(dǎo)個(gè)性化治療策略提供了寶貴框架，包括手術(shù)決策、輔助治療選擇以及晚期管理策略的制定。
MRD的局限與挑戰(zhàn)
盡管MRD引導(dǎo)的適應(yīng)性治療取得了顯著進(jìn)展，但仍面臨一些技術(shù)和臨床挑戰(zhàn)。首先，缺乏普遍接受的MRD結(jié)果解讀標(biāo)準(zhǔn)。單次MRD陽(yáng)性表明復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)增加，但不足以強(qiáng)制臨床干預(yù)，其真正的臨床價(jià)值仍需通過縱向動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)來確認(rèn)。即使進(jìn)行系列MRD檢測(cè)，當(dāng)前平臺(tái)的敏感性在不同研究中介于41%至76%之間，存在較高的假陰性風(fēng)險(xiǎn)，特別是在具有特定轉(zhuǎn)移模式的患者中。
此外，生物學(xué)因素使MRD解讀復(fù)雜化。循環(huán)ctDNA的絕對(duì)濃度并不總是與腫瘤進(jìn)展呈穩(wěn)定的線性關(guān)系。因此，MRD分析不能可靠地反映原發(fā)腫瘤活性或準(zhǔn)確判斷新轉(zhuǎn)移灶的存在、大小或空間分布。ctDNA-based MRD檢測(cè)存在固有盲區(qū)，特別是在超低疾病負(fù)荷狀態(tài)下。血腦屏障（BBB）等解剖學(xué)屏障嚴(yán)重限制了ctDNA進(jìn)入體循環(huán)，導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累患者的檢測(cè)敏感性極低。
未來展望
MRD檢測(cè)技術(shù)在很大程度上解決了傳統(tǒng)TNM分期在預(yù)測(cè)肺癌復(fù)發(fā)和生存方面的局限性。其在適應(yīng)性治療策略中的臨床效用日益凸顯，正在推動(dòng)NSCLC管理范式從連續(xù)、非特異性治療向分子引導(dǎo)的間歇性治療模式轉(zhuǎn)變。
未來，克服現(xiàn)有挑戰(zhàn)需要綜合性的科技進(jìn)步，重點(diǎn)包括：技術(shù)創(chuàng)新，如進(jìn)一步優(yōu)化第三代液體活檢技術(shù)；多組學(xué)整合，結(jié)合基因組學(xué)、表觀遺傳學(xué)、轉(zhuǎn)錄組學(xué)和免疫微環(huán)境數(shù)據(jù)；檢測(cè)流程的標(biāo)準(zhǔn)化；以及大規(guī)模前瞻性驗(yàn)證研究。通過這些努力，精準(zhǔn)腫瘤學(xué)將推動(dòng)肺癌管理進(jìn)入全周期分子控制的新時(shí)代，實(shí)現(xiàn)實(shí)時(shí)、個(gè)體化、適應(yīng)性的治療策略，優(yōu)化患者生存結(jié)局和生活質(zhì)量。
