《Vaccine》：Enhanced immune responses to mRNA compared with adenoviral vector COVID-19 vaccines during pregnancy: implications for pandemic preparedness
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新冠疫苗在孕婦中的免疫原性比較研究，評估腺病毒疫苗（ChadOx1-S）與mRNA疫苗（BNT162b2、mRNA-1273）的體液和細胞免疫反應差異，發現mRNA疫苗在抗體滴度、中和能力及T細胞應答方面更具優勢，且母嬰免疫保護效果顯著。
拉里薩·德·布拉班德雷（Larissa De Brabandere）|塞雷娜·A·赫爾佐格（Sereina A. Herzog）|伊莎貝爾·德松貝爾（Isabelle Desombere）|凱文·K·阿里恩（Kevin K. Ari?n）|維羅妮克·奧利斯拉格斯（Véronique Olislagers）|達芙妮·喬治（Daphnée Georges）|尼古拉斯·多比（Nicolas Dauby）|安·維爾庫特雷（An Vercoutere）|瑪麗亞·古森斯（Maria Goossens）|皮特·帕努斯（Pieter Pannus）|埃爾克·勒里丹（Elke Leuridan）|阿諾·馬爾尚（Arnaud Marchant）|克爾斯滕·馬滕斯（Kirsten Maertens）
安特衛普大學疫苗與傳染病研究所疫苗評估中心，Drie Eikenstraat 663，2650 安特衛普，比利時
摘要 引言 目前有多種SARS-CoV-2疫苗可供使用，但哪種疫苗最適合在妊娠期間使用仍不清楚。本研究比較了妊娠期間接種不同類型疫苗后血液和母乳中的體液免疫和細胞免疫反應。
方法 在這項前瞻性隊列研究中，85%的孕婦為SARS-CoV-2病毒初次感染者，在妊娠期間至少接種了一劑腺病毒載體疫苗（AVV）ChadOx1-S（n=17）或信使RNA疫苗（mRNAV）BNT162b2（n=42）或mRNA-1273（n=5）。在每次接種疫苗前后以及分娩時采集了血液樣本，并在產后12周內收集了母乳樣本。隨訪持續到產后28-35天接種mRNA加強針后（BNT162b2：n=23；mRNA-1273：n=25）。主要結果是比較AVV組和mRNAV組的免疫反應。
結果 mRNAV接種者在第二次接種疫苗后的第28天內，表現出顯著更高的抗RBD IgG滴度、更強的親和力和中和能力，以及更強的S1和S2特異性CD154 CD4+ T細胞反應。與AVV接種者相比，mRNAV接種者的臍帶血中的抗RBD IgG和NAb滴度也顯著更高。產后接種mRNA加強針后，兩組的免疫反應相當。
結論 妊娠期間接種mRNA COVID-19疫苗比接種AVV疫苗能引發更快、更強的免疫反應。這些發現表明，mRNA疫苗可能更適合在妊娠期間緊急使用，并支持其在未來母親疫苗開發和大流行準備建議中的應用。
引言 孕婦及其后代面臨更高的COVID-19相關并發癥風險[[1], [2], [3]]。因此，接種疫苗對于預防妊娠期和分娩時的不良后果至關重要。自2021年初以來，基于不同平臺的多種COVID-19疫苗已在全球獲得許可并投入使用[4]。然而，最初妊娠期婦女被排除在疫苗上市前試驗之外，這引發了人們對這些疫苗在該人群中的安全性、免疫原性和有效性的擔憂[[5], [6], [7]]。目前的證據主要集中在基于信使核糖核酸（mRNAV）的COVID-19疫苗（BNT162b2和mRNA-1273）[8]上。多項研究表明，COVID-19 mRNA疫苗在妊娠的各個階段都是安全的[9]，其反應原性以及體液和細胞免疫反應在孕婦和非孕婦之間大體相當，盡管關于細胞介導的免疫反應的數據仍然有限[8,[10], [11], [12]]。除了對母親的保護外，妊娠期間接種COVID-19疫苗還能保護新生兒。多項研究記錄了臍帶血中存在SARS-CoV-2特異性IgG抗體[[13], [14], [15]]，以及妊娠期間接種mRNA疫苗后母乳（BM）中的抗SARS-CoV-2 IgG和IgA抗體[16]。
相比之下，關于在妊娠期間使用非mRNA COVID-19疫苗（如腺病毒載體疫苗AVV）的證據仍然有限[10]。大多數現有研究集中在Ad26.COV2·S疫苗上，關于ChadOx1-S的數據較少[[17], [18], [19]]。在妊娠期間比較不同COVID-19疫苗平臺的研究也很少。一項薈萃分析（盡管僅涉及8項研究）比較了妊娠期間mRNA疫苗與非mRNA疫苗的安全性和反應原性。該薈萃分析顯示，與非mRNA疫苗相比，mRNA疫苗接種后胎兒或新生兒死亡的發生率較低，但母親發熱的頻率較高[20]。然而，這項分析并未評估免疫原性或母體抗體向新生兒的轉移情況。Atyeo等人的研究評估了接種AVV和mRNAV的妊娠期婦女的免疫原性。他們發現，mRNA疫苗在母親和臍帶血中誘導的抗體滴度更高，疫苗誘導的功能和Fc受體結合能力也更強[17]。然而，該研究中所有接種AVV的參與者都接受了Ad26.CoV2·S疫苗平臺，而未包括ChAdOx1-S平臺。
本研究旨在填補關于妊娠期間不同COVID-19疫苗平臺反應原性和免疫原性的知識空白。主要結果是比較妊娠期間接種AVV ChAdOx1-S與mRNAV（BNT162b2和mRNA-1273）的體液和細胞免疫反應。因此，采用了多維方法。除了評估母親的免疫反應外，還通過胎盤和母乳抗體轉移來評估新生兒的影響。此外，還評估了妊娠期間初次接種疫苗者的產后mRNA加強針后的體液和細胞免疫反應。這些發現將有助于確定妊娠期間使用的最佳疫苗平臺，并為大流行準備提供支持，促進針對新出現病毒的疫苗的快速開發。
方法學 這項多中心前瞻性IV期隊列研究遵循了赫爾辛基宣言（Declaration of Helsinki）、ICH-GCP和比利時臨床試驗法規。該研究獲得了安特衛普大學醫院倫理委員會的批準（
倫理批準編號 ：21/05/077 -
Clinicaltrials.gov 標識符 ：
NCT05618548 ）。
人口統計學 共有64名孕婦參與了這項研究（圖1）。參與者的 demographic 和臨床特征總結見表1。mRNAV組和AVV組在基線特征上基本相當。值得注意的是，醫護人員比例存在差異，這反映了2021年4月比利時疫苗接種策略的變化；首次接種COVID-19疫苗時的妊娠年齡（GA）；以及流感疫苗接種覆蓋率
討論 這項前瞻性隊列研究報告了妊娠期間接種兩種不同疫苗平臺（mRNAV（BNT162b2或mRNA-1273）和AVV（ChadOx1-S）后母體的體液和細胞免疫反應的比較數據。該研究的一個關鍵優勢是納入了一組初次接種ChadOx1-S的獨特孕婦群體，這一群體在先前的研究中代表性不足。重要的是，接種疫苗的母親中沒有報告任何嚴重不良事件（SAE），這再次證實了COVID-19疫苗的安全性
結論 這項研究表明，與AVV疫苗相比，mRNA COVID-19疫苗在妊娠期間可能更受歡迎，因為mRNA疫苗能引發更快的體液免疫反應，抗體滴度更高，中和能力更強，親和力也更大。此外，接種mRNA疫苗后觀察到CD4+ T細胞反應的頻率更高，盡管妊娠期間使用的不同疫苗類型的細胞免疫反應仍需進一步研究。妊娠期間接種COVID-19疫苗所誘導的母體抗體
優勢與局限性 據我們所知，這是首次比較接種ChadOx1-S與mRNAV（BNT162b2或mRNA-1273）的妊娠期婦女的免疫原性的COVID-19疫苗試驗。納入初次接種ChAdOx1-S的獨特孕婦群體填補了現有文獻中的重要空白。 所有參與者都在研究期間接種了他們的第一劑COVID-19疫苗。其中大多數（85%）對SARS-CoV-2病毒是初次感染的 作者貢獻聲明 拉里薩·德·布拉班德雷（Larissa De Brabandere）： 撰寫——原始草稿、可視化、驗證、數據整理。塞雷娜·A·赫爾佐格（Sereina A. Herzog）： 撰寫——審稿與編輯、可視化、驗證、形式分析。伊莎貝爾·德松貝爾（Isabelle Desombere）： 撰寫——審稿與編輯、調查。凱文·K·阿里恩（Kevin K. Ari?n）： 撰寫——審稿與編輯、調查。維羅妮克·奧利斯拉格斯（Véronique Olislagers）： 撰寫——審稿與編輯、調查。達芙妮·喬治（Daphnée Georges）： 調查。尼古拉斯·多比（Nicolas Dauby）： 撰寫——審稿與編輯、調查。安·維爾庫特雷（An Vercoutere）： 撰寫——
利益沖突聲明 作者聲明他們沒有已知的財務利益或個人關系可能影響本文所述的工作。
致謝 這項工作得到了BelCoVac聯盟的支持，該聯盟由比利時聯邦政府 通過Sciensano資助[資助編號 COVID-19_SC075, 2021; COVID-19_SC109, 2021; COVID-19_SC116, 2021]，以及奧地利科學基金 和弗蘭德斯研究基金會 （FWO）的雙邊項目[資助編號 I 6376-B, 2023; G004723N, 2023]資助。感謝所有參與者的幫助，特別是研究護士Annemie Bruynseels、Doreen Capart和Katty Renard在患者招募和樣本采集方面的協助
