《Vaccine》：Safety and immunogenicity of BNT162b2 vaccine in children with acute leukaemia: results and perspectives of an open-label, two-centre, phase 1/2 trial with dose finding study
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本研究針對化療導致免疫缺陷的急性白血病(AL)患兒面臨嚴重COVID-19風險及治療延遲的臨床難題，開展了BNT162b2疫苗的劑量探索性Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗(PACIFIC)。研究證實成人劑量(30 μg)在AL患兒中安全性良好，并誘導了顯著的T細胞免疫應答(80%)，雖體液免疫應答率(52%)低于健康同胞，但強化接種后提升至43%。該成果為免疫功能低下人群的疫苗接種策略提供了重要循證依據(jù)，支持通過增加劑量提升免疫效果。
對于正在接受化療或剛結(jié)束治療的急性白血病患兒來說，一場普通的感冒都可能演變成危及生命的嚴重感染。由于化療藥物會顯著抑制免疫系統(tǒng)功能，這些孩子成為各種病原體侵襲的脆弱目標。新型冠狀病毒(SARS-CoV-2)的出現(xiàn)更是讓臨床醫(yī)生倍感壓力——研究表明，患有血液系統(tǒng)惡性腫瘤的兒童感染COVID-19后的死亡率高達3.5%，雖然低于成人患者，但卻是健康兒童的10倍以上。更棘手的是，一旦患兒感染新冠病毒，往往需要暫停化療，這不僅增加了感染風險，更可能導致白血病復發(fā)風險升高。
面對這一嚴峻挑戰(zhàn)，疫苗接種成為最有效的預防策略。BNT162b2(COMIRNATY?)作為mRNA疫苗的代表，已在成人及健康青少年中顯示出良好的安全性和保護效果。然而，當我們將目光投向免疫功能低下的白血病患兒時，諸多關(guān)鍵問題懸而未決：這樣的疫苗對他們是否安全？應該使用多大劑量？能否在他們受損的免疫系統(tǒng)中激發(fā)出足夠的保護性反應？特別是在當時，針對12歲以下免疫缺陷兒童的疫苗研究幾乎是一片空白，臨床醫(yī)生只能基于成人數(shù)據(jù)和經(jīng)驗進行決策。
正是在這一背景下，法國研究人員開展了名為PACIFIC的臨床試驗，這是全球首個專門針對急性白血病患兒評估BNT162b2疫苗安全性和免疫原性的劑量探索性研究。該研究結(jié)果近期發(fā)表在疫苗學領(lǐng)域權(quán)威期刊《Vaccine》上，為這一特殊人群的免疫保護提供了重要科學依據(jù)。
研究團隊采用了開放標簽、雙中心、Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗設(shè)計，重點評估了不同劑量BNT162b2疫苗在2-15歲急性白血病患兒中的安全性和免疫反應。他們通過貝葉斯適應性劑量遞增方案，在2-12歲患兒中測試了10μg、20μg和30μg三個劑量水平，并以患兒健康同胞作為對照組。免疫原性評估包括體液免疫（抗棘突蛋白IgG抗體水平及中和能力）和細胞免疫（ELISpot檢測T細胞反應）兩個維度，并對參與者進行了長達12個月的隨訪觀察。
主要技術(shù)方法概述
研究采用前瞻性隊列設(shè)計，納入61名AL患兒和15名健康同胞。通過劑量限制性毒性(DLT)評估安全性，采用化學發(fā)光法檢測抗S1/?IgG抗體水平，使用病毒中和試驗(VNT)評估抗體對多種變異株的中和能力，并通過酶聯(lián)免疫斑點(ELISpot)技術(shù)定量分析抗原特異性T細胞反應。統(tǒng)計分析采用貝葉斯模型進行劑量探索，并使用非參數(shù)檢驗比較組間差異。
研究結(jié)果
安全性評估顯示良好耐受性
在劑量遞增階段，共有5名患者接受了10μg劑量，4名接受了20μg劑量，44名接受了30μg劑量。令人鼓舞的是，在整個研究過程中未觀察到任何劑量限制性毒性事件，也沒有報告與疫苗相關(guān)的嚴重不良事件。大多數(shù)不良反應為輕度至中度的局部反應，如注射部位疼痛(61%)或紅腫(13%)，全身性反應如發(fā)熱(26%)和頭痛(10%)發(fā)生率較低且可控。這一安全性特征與在健康人群中的觀察結(jié)果相似，表明即使使用高于常規(guī)兒童劑量的30μg疫苗，在免疫抑制的白血病患兒中仍然具有良好的耐受性。
體液免疫應答存在但弱于健康對照
疫苗接種后一個月的評估顯示，急性白血病患兒的體液免疫應答率顯著低于其健康同胞。僅有52.4%的患兒達到了預設(shè)的血清轉(zhuǎn)化標準（抗棘突蛋白IgG ≥260 BAU/mL），而所有健康同胞均產(chǎn)生了 robust 的抗體反應。進一步分析發(fā)現(xiàn)，患兒的中和抗體對新冠病毒原始株(B.1)和BA.2變異株的中和能力分別為67%和50%，但對當時流行的BQ.1.1變異株的中和能力僅為15%，顯著低于健康同胞的67%。這表明盡管疫苗能夠在部分患兒中誘導中和抗體，但其廣度與強度均受限。
T細胞免疫應答令人驚喜
與體液免疫形成鮮明對比的是，T細胞免疫應答結(jié)果令人振奮。79%的急性白血病患兒在接種后產(chǎn)生了針對SARS-CoV-2棘突蛋白的特異性T細胞反應，與健康同胞的100%應答率無統(tǒng)計學顯著差異。這種細胞免疫的保留具有重要意義，因為T細胞在控制病毒感染和預防重癥方面發(fā)揮著關(guān)鍵作用，且對病毒變異株可能具有更廣泛的交叉反應性。
影響因素分析揭示關(guān)鍵臨床參數(shù)
研究人員通過多因素分析發(fā)現(xiàn)，低球蛋白血癥(<4.8g/L)、B細胞淋巴細胞減少癥(CD19+<0.06G/L)以及處于強化化療階段是預測弱體液免疫應答的獨立危險因素。這些發(fā)現(xiàn)為臨床識別疫苗低應答人群提供了重要指標，有助于個體化接種策略的制定。
強化接種可提升免疫反應
對于初始接種后未產(chǎn)生足夠抗體反應的29名患兒，研究提供了第三劑強化接種。結(jié)果顯示，43%的患兒在加強接種后實現(xiàn)了血清轉(zhuǎn)化，55%的初始T細胞無應答者產(chǎn)生了特異性T細胞反應。這表明即使在基礎(chǔ)免疫應答不佳的患兒中，強化接種仍能進一步提升免疫保護水平。
免疫持久性及實際保護效果
長達12個月的隨訪數(shù)據(jù)顯示，疫苗接種誘導的體液和細胞免疫在多數(shù)應答者中持續(xù)存在。盡管研究期間有52%的患兒和40%的同胞感染了新冠病毒，但所有病例均為輕癥，無需住院治療。這一結(jié)果提示，即使不完全的免疫保護也可能足以預防重癥COVID-19的發(fā)生。
研究結(jié)論與意義
PACIFIC試驗首次證實，在急性白血病患兒中使用成人劑量(30μg)的BNT162b2疫苗是安全可行的，且能夠誘導顯著的T細胞免疫應答。雖然患兒的體液免疫反應弱于健康兒童，但通過增加劑量和強化接種策略，可以進一步提升免疫效果。
這一研究具有重要的臨床指導價值：首先，它支持對免疫功能低下人群考慮使用更高劑量的疫苗接種策略，這與流感疫苗在免疫缺陷患者中的研究結(jié)果一致；其次，研究強調(diào)了評估細胞免疫應答在免疫缺陷人群中的重要性，因為即使體液免疫反應不足，T細胞免疫仍可能提供保護；最后，研究結(jié)果為制定特殊人群的疫苗接種指南提供了高級別循證醫(yī)學證據(jù)。
尤其值得關(guān)注的是，mRNA疫苗平臺在誘導強大T細胞應答方面的優(yōu)勢，不僅為傳染病的預防開辟了新路徑，也為腫瘤免疫治療策略的研發(fā)提供了思路。對于急性白血病患兒這一脆弱群體，能夠通過疫苗接種獲得針對致命感染的保護，同時不影響抗癌治療的進行，無疑是臨床醫(yī)學的一大進步。
隨著新型疫苗技術(shù)的不斷發(fā)展和完善，如何在最需要保護的脆弱人群中實現(xiàn)最佳免疫保護效果，仍是未來研究的重要方向。PACIFIC試驗為這一領(lǐng)域奠定了堅實基礎(chǔ)，也為全球類似人群的免疫保護策略提供了寶貴參考。
