《Vaccine》：Spike antibody levels and risk of SARS-CoV-2 reinfection: a two-year cohort study in previously infected adults
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本研究針對SARS-CoV-2保護性免疫標志物缺失的臨床需求，通過一項為期兩年的隊列研究，系統分析了2960名既往感染成人中刺突蛋白抗體水平與再感染風險的關聯。結果顯示，抗體每增加10倍（log10），再感染風險降低28%（HR 0.72, 95%CI 0.57–0.90），支持抗體水平作為連續保護指標，為免疫抑制人群的個體化免疫監測提供重要依據。
隨著COVID-19大流行進入地方性流行階段，SARS-CoV-2仍在全球持續循環并引發周期性疫情高峰。在丹麥等國家，2022-2024年間COVID-19導致的發病率和死亡率甚至超過季節性流感。盡管年度加強疫苗接種已推薦用于老年人和慢性病患者等脆弱人群，但如何準確評估個體免疫保護水平仍是臨床實踐中的關鍵難題。特別是對于接受化療或免疫抑制治療的患者，其疫苗應答可能受損，亟需可靠的血漿學指標來指導免疫保護評估和再接種策略。
目前，抗體定量檢測因其操作便捷、可自動化等優勢，已成為大規模免疫監測的首選工具。然而，抗體濃度與中和活性的關聯并不完全一致，且無法反映細胞免疫應答。更重要的是，SARS-CoV-2的保護性免疫相關因素（Correlate of Protection, CoP）尚未明確驗證，尤其是缺乏能夠適用于免疫抑制人群的可靠標志物。既往研究雖嘗試建立抗體保護閾值，但結果存在較大差異，且多數未充分考慮社區感染壓力和檢測頻率等混雜因素。為此，丹麥哥本哈根大學醫院北西蘭醫院臨床生物化學系的研究團隊開展了一項為期兩年的隊列研究，旨在明確刺突蛋白抗體水平與再感染風險的劑量反應關系，相關成果發表于《Vaccine》雜志。
研究團隊利用丹麥首都大區的北西蘭COVID-19隊列，納入2960名既往SARS-CoV-2感染的成人患者，收集2020年至2022年間的9000余份血漿樣本。關鍵方法包括：使用Roche Elecsys? Anti-SARS-CoV-2 S試劑盒定量檢測刺突蛋白抗體；通過非線性混合效應模型擬合個體抗體動力學曲線；采用競爭風險Cox回歸模型，校正感染壓力、個體檢測頻率、免疫抑制狀態等因素，分析抗體水平與再感染風險的關聯。
3.1. 隊列和樣本選擇
最終隊列包含2960名患者，中位年齡59歲，女性占59.1%，10%存在免疫抑制。共篩選9098份樣本進行抗體檢測，其中817份來自既往研究，新增檢測8973份合格樣本。1600名患者進入再感染模型分析，中位風險觀察時間為22周。
3.2. 抗體預測模型性能
針對感染后核衣殼抗體、感染后刺突抗體和疫苗接種后刺突抗體分別建立動力學模型。模型排除免疫事件21天內或再感染前14天的樣本，最終納入6348對測量值進行訓練。模型良好捕捉了個體抗體動態變化，如部分患者感染后抗體平臺期延長，提示免疫成熟應答。
3.3. 再感染模型結果
共觀察到133例再感染事件，主要發生在奧密克戎流行期，且多為輕癥（住院率<1%）。核心發現顯示，刺突抗體水平每log10升高對應再感染風險降低28%（HR 0.72, 95%CI 0.57–0.90, p=0.0045）。社區感染壓力是再感染的強預測因子，每周感染數增加10倍時風險升高約9.85倍。高齡（≥65歲）與風險降低相關（HR 0.52），而高頻檢測（≥5次/3個月）者再感染檢出率更高（HR 2.15）。敏感性分析證實結果的穩健性。
4. 討論
本研究首次在混合免疫背景（既往感染+疫苗接種）人群中，通過嚴格校正時間依賴性混雜因素，證實刺突抗體水平與再感染風險存在連續負相關。這一關聯與多項既往研究一致，但未發現絕對保護閾值，支持抗體作為梯度風險標志物。值得注意的是，所用Roche Elecsys?檢測可能因對抗體親和力成熟敏感而呈現感染后抗體平臺期，提示assay特異性對CoP解讀的影響。
研究優勢包括大規模縱向樣本、混合免疫隊列的代表性以及對感染壓力和檢測偏倚的精細校正。局限性在于再感染多為輕癥，無法分析抗體與嚴重程度的關聯；隊列來源于醫療接觸人群，可能存在選擇偏倚；抗體插值模型在樣本稀疏個體中可能存在誤差。
5. 總結與啟示
本研究為SARS-CoV-2抗體指導的個體化保護評估提供了高級別證據。對于免疫抑制等低應答人群，抗體動態監測有助于識別再接種時機。盡管保護效應需結合流行株匹配度和社區傳播強度綜合判斷，但連續抗體水平作為可量化指標，有望優化脆弱人群的免疫保護策略。未來需在不同人群和檢測平臺中驗證這一連續CoP的普適性。
