伯基特淋巴瘤（Burkitt Lymphoma, BL）的健康負擔及其非感染性風險因素在性別、年齡和地理分布上存在的異質性仍未得到充分理解。

基于2021年全球疾病負擔（Global Burden of Disease, GBD）研究，我們從四個指標評估了BL的健康負擔：發病率、死亡率、患病率和傷殘調整壽命年（Disability-Adjusted Life Years, DALYs）。亞組按年齡、性別、地區和社會人口指數（Socio-demographic Index, SDI）進行分層。使用連接點回歸（Joinpoint regression）評估平均年度百分比變化（Average Annual Percentage Change, AAPC）以量化健康負擔趨勢。使用貝葉斯年齡-時期-隊列模型（Bayesian Age-Period-Chort, BAPC）進行預測。利用總結暴露值（Summary Exposure Values, SEVs）識別和分析非感染性風險因素，評估其對BL發病率和死亡率的影響。

2021年，全球BL新發病例估計為19,073例（95% CI: 9651 to 32,509），幾乎是199年的三倍。BL的健康負擔在男性中顯著高于女性，尤其是在20歲以下的個體中。從1990年到2021年，BL健康負擔最顯著的增長趨勢出現在佛得角，而格魯吉亞則表現出最顯著的下降。預計從2021年到2040年，全球年齡標準化發病率（Age-Standardized Incidence Rate, ASIR）和年齡標準化死亡率（Age-Standardized Mortality Rate, ASMR）將分別下降14.7%和24.7%。相反，預計到2040年，20至54歲個體的健康負擔將會上升。在我們的研究中，發現低骨密度與54歲以上男性風險升高相關，而兒童期性虐待則與各年齡段女性的BL風險呈現顯著正相關。值得注意的是，煙草使用，特別是二手煙，與所有年齡組和性別的BL風險呈負相關。

伯基特淋巴瘤在年齡、性別和地區方面表現出獨特的分布模式。進一步研究BL風險因素的異質性對于制定更有效的衛生政策和臨床實踐至關重要。

伯基特淋巴瘤（BL）是一種高度侵襲性的非霍奇金淋巴瘤（Non-Hodgkin Lymphoma, NHL），起源于B細胞，其遺傳學特征為原癌基因MYC的易位和失調。BL的全球健康負擔在性別、年齡和地理區域上存在顯著差異。這種變異性反映了尚未完全理解的風險因素、不一致的診斷方法以及不平等的治療機會之間復雜的相互作用。BL被認為是一種多因素疾病，涉及感染性暴露與個體風險特征之間的動態相互作用。瘧原蟲、愛潑斯坦-巴爾病毒（Epstein-Barr Virus, EBV）、人類免疫缺陷病毒（Human Immunodeficiency Virus, HIV）和肝炎病毒已被確定為BL的主要感染性風險因素。雖然病原體特異性的促進和抑制因素及其在BL發病機制中的協同作用已被廣泛研究，但非感染性風險因素的研究仍然嚴重不足，支持其關聯的證據有限。來自病例對照研究的新證據已經確定了與BL發生相關的幾類非感染性風險因素：1) 遺傳和免疫：種族、身高、過敏史、濕疹史等；2) 生活方式：飲酒、吸煙等；3) 職業暴露：清潔劑、染發劑、殺蟲劑等；4) 代謝：硒、鎂等。然而，現有的分析未能提供關于非感染性風險因素在性別和年齡特異性分布方面的全面全球概覽，也未量化BL風險因素的相對重要性。本文估算了BL健康負擔的全球模式和時間趨勢，并關注其異質性，預測至2040年。我們還從全球視角識別了潛在的非感染性風險因素，旨在為非流行地區BL的關聯提供新見解，并為進一步研究提供信息。

關于BL及相關風險因素的數據提取自更新的全球疾病負擔（GBD）2021數據資源。因此，參與本研究不需要倫理批準或同意，因為所有數據均可在公共領域獲取。本研究遵循準確透明健康評估報告（Guidelines for Accurate and Transparent Health Estimates Reporting, GATHER）建議。診斷遵循ICD-10編碼系統，伯基特淋巴瘤對應代碼C83.7。根據既定方案，提取了1990年至2021年間BL的發病、死亡、患病和DALYs的數量、百分比和率，無任何納入/排除標準。BL人群根據性別（男性、女性、兩性）、年齡（五歲年齡組和選定年齡組：20歲以下、20至54歲、54歲以上）、區域（204個國家和地區、7個GBD超區域、21個GBD區域）和社會人口指數（SDI）（低SDI、中低SDI、中等SDI、中高SDI、高SDI區域）進行分層。SDI作為發展指標，是25歲以下青少年總生育率、15歲及以上人口平均受教育年限和滯后分布人均收入指數的幾何平均值。2021年整體GBD研究的方法學以及疾病負擔估算如既往研究所述。

使用連接點回歸計算平均年度百分比變化（AAPC）及其相應的95%置信區間（Confidence Interval, CI），以量化BL健康負擔的時間趨勢。使用蒙特卡洛置換法檢驗顯著性。ASRs的上升趨勢定義為相應的AAPC值及其95% CI高于零，反之亦然。若AAPC的95% CI與零重疊，則表明趨勢穩定，無顯著增減。

為了量化不同全球人口背景下隨時間推移導致BL的DALYs變化的年齡相關因素，我們采用Dus Gupta的分解分析，將疾病負擔表示為四個因素的乘積：（1）人口增長，（2）人口老齡化，（3）按年齡劃分的患病率變化，以及（4）疾病嚴重程度。我們量化了這四種因素對1990年至2021年間7個GBD超區域和21個GBD區域的BL的DALYs總百分比變化的附加貢獻。

所有率均以每10萬人年報告。年齡標準化率的計算基于GBD世界人口標準。每個估計值后附有95% CI。本研究中的所有統計分析均使用R程序進行。雙側P值小于0.05被認為具有統計學顯著性。

貝葉斯年齡-時期-隊列（BAPC）模型是一種用于預測的復雜統計方法，用于分解和預測年齡、時期和隊列效應對疾病健康負擔的影響。利用BAPC模型，我們基于預測的人口估計，預測了直至2040年BL健康負擔的趨勢，并按性別和年齡亞組分層。

總結暴露值（SEV）是衡量人群風險因素暴露的指標，考慮了風險水平的暴露程度以及該風險對疾病負擔貢獻的嚴重性，范圍為0%至100%。我們從GBD數據庫中提取了204個國家和地區的66種非感染性風險因素的SEVs，按性別和年齡分層。缺失值的區域被排除在亞組分析之外。通過單變量分析和Spearman相關分析（P <0.05）初步識別潛在因素。隨后，通過方差膨脹因子小于4的LASSO回歸分析進行進一步識別。最后，使用按性別和年齡分層的多元線性回歸分析評估風險因素與BL健康負擔（包括發病率和死亡率）之間的關系。BL的發病率和死亡率數據以及風險因素的SEVs經過對數轉換。回歸系數（β）及其相應的95% CI來自多元回歸。β估計值表示風險因素患病率每增加一個單位，BL的ASIR或ASMR的變化程度。此外，計算標準化回歸系數（β^std）以比較不同風險因素之間的相對重要性。

2021年，全球BL新發病例估計為19,073例（95% CI: 9651 to 32,509），幾乎是1990年的三倍。全球估計死亡人數為6526例（95% CI: 3955 to 9035），過去三十年增長了70%。全球年齡標準化發病率（ASIR）為0.24（95% CI: 0.21 to 0.40），年齡標準化死亡率（ASMR）為0.07（95% CI: 0.05 to 0.09），年齡標準化患病率（ASPR）為1.57（95% CI: 0.84 to 2.55），年齡標準化DALY率（ASDR）為5.30（95% CI: 3.29 to 6.89）每10萬人年。與1990年相比，ASIR和ASPR有顯著百分比增長，而ASMR和ASDR未見顯著變化。

在全球范圍內，除大洋洲外，男性在2021年經歷的BL健康負擔普遍高于女性。全球男女（M/F）比率分別為：ASIR為2.0，ASMR為1.8，ASPR為1.9，ASDR為2.1。此外，這種模式在20歲以下個體中更為明顯，除南亞外，所有ASRs的全球M/F比率均較高。

BL健康負擔的年齡分布通常呈單峰或雙峰模式，峰值出現在20歲以下和/或80歲以上的病例中。僅就ASDR而言，全球層面的主峰出現在20歲以下年齡組。在不同SDI階層中，無論疾病測量指標如何，20歲以下年齡組的峰值隨著SDI值的增加而減弱。

2021年，BL的最高ASIR和ASPR均報告于安道爾（ASIR = 1.43, 95% CI: 0.46 to 3.14; ASPR = 9.61, 95% CI: 3.21 to 20.63），而最高ASMR和ASDR均報告于烏干達（ASMR = 0.86, 95% CI: 0.41 to 1.38; ASDR = 52.60, 95% CI: 28.06 to 78.86）。在SDI階層方面，ASIR與SDI（rho = 0.239, P <0.001）以及ASPR與SDI（rho = 0.216, P =0.002）之間存在正相關。然而，ASMR與SDI（rho = -0.387, P <0.001）以及ASDR與SDI（rho = -0.438, P <0.001）之間存在負相關。

從1990年到2021年，所有ASRs的全球BL健康負擔呈上升趨勢。在204個國家和地區中，佛得角表現出最顯著的增長趨勢（ASIR的AAPC = 5.90, 95% CI: 5.36 to 6.45; ASMR的AAPC = 3.70, 95% CI: 3.18 to 4.22; ASPR的AAPC = 5.85, 95% CI: 5.31 to 6.40; ASDR的AAPC = 3.55, 95% CI: 2.97 to 4.14），而格魯吉亞在所有健康指標上顯示出最顯著的下降趨勢（ASIR的AAPC = -2.57, 95% CI: -3.95 to -1.17; ASMR的AAPC = -3.42, 95% CI: -4.82 to -2.00; ASPR的AAPC = -2.65, 95% CI: -4.06 to -1.22; ASDR的AAPC = -3.85, 95% CI: -5.34 to -2.32）。

總體而言，男性和女性之間健康負擔百分比變化無顯著差異。然而，對于5歲以下兒童，女性在死亡率和DALYs方面的百分比增長顯著低于男性，甚至在發病率和患病率方面呈現下降趨勢。在全球范圍內，死亡率和DALYs的最大百分比增長出現在20歲以下個體中，而發病率和患病率的最高增長出現在54歲以上個體中。

在不同SDI階層中，SDI與ASIR的AAPC（rho = 0.595, P <0.001）、ASMR的AAPC（rho = 0.156, P = 0.026）、ASPR的AAPC（rho = 0.591, P <0.001）和ASDR的AAPC（rho = 0.151, P = 0.031）之間存在正相關。低SDI區域在1990年至2021年間所有ASRs均呈現顯著下降趨勢，而其他SDI區域在ASIR和ASPR上顯示上升趨勢。值得注意的是，中等SDI區域的ASDR以及中高SDI區域的ASMR和ASDR呈現下降趨勢。

按區域進行的分解分析揭示了四個因素對1990年至2021年BL的DALYs總百分比變化的貢獻。人口增長是低SDI區域、撒哈拉以南非洲和大洋洲的最主要貢獻者，占比超過100%。僅在高等SDI區域和高收入區域觀察到人口老齡化帶來的正向貢獻。年齡特異性患病率變化在中等至高SDI值的區域中主導了DALYs的變化，特別是在中歐、高收入區域和南部撒哈拉以南非洲。在所有GBD區域中，疾病嚴重程度的影響雖然程度不同，但均為負向，在低SDI區域影響最小。

在全球層面，從2021年到2040年，BL的ASIR、ASMR、ASPR和ASDR均呈下降趨勢，未觀察到顯著的性別差異。在GBD超區域中，預計東南亞、東亞和大洋洲以及南亞將承受更大的BL健康負擔，而其他區域的負擔預計將減輕。預計ASIR最顯著的增長將發生在東南亞、東亞和大洋洲（AAPC = 3.92%, 95% CI: 3.91% to 3.94%, P <0.001）。此外，撒哈拉以南非洲預計在所有健康負擔率上表現出最明顯的下降趨勢。

按年齡劃分，預計20歲以下和54歲以上年齡組每10萬人年的所有健康負擔率均將經歷顯著下降趨勢。值得注意的是，預計20歲以下女性在所有健康負擔率上的下降趨勢比男性更為顯著。然而，預計20至54歲的病例在未來二十年將面臨增加的健康負擔。

在2021年全球層面，男性的BL ASIR與高加工肉類消費量呈正相關（β = 0.21, β^std= 0.11, P =0.047）。相反，它與高吸煙暴露（β = -1.13, β^std= -0.49, P <0.001）、鐵缺乏（β = -0.48, β^std= -0.46, P <0.001）和腎功能障礙（β = -1.19, β^std= -0.24, P <0.001）呈負相關。此外，女性的BL ASIR與高兒童期性虐待暴露呈正相關（β = 0.52, β^std= 0.28, P <0.001），而高不安全衛生設施暴露（β = -0.19, β^std= -0.26, P <0.001）、腎功能障礙（β = -1.33, β^std= -0.28, P <0.001）和二手煙（β = -0.78, β^std= -0.31, P <0.001）與較低風險相關。

在年齡特異性分析中，高含糖飲料攝入成為20至54歲（β = 0.26, β^std= 0.21, P <0.001）和54歲以上（β = 0.62, β^std= 0.25, P <0.001）個體的顯著風險因素。在54歲以上個體中，低骨密度（β = 2.86, β^std= 0.45, P <0.001）被確定為另一個且更顯著的風險因素，尤其對男性而言，而鐵缺乏（β = -1.04, β^std= -0.67, P <0.001）是該年齡組最顯著的負相關因素。值得注意的是，高兒童期性虐待暴露是20歲以下和54歲以上女性BL發病率的最顯著風險因素。二手煙（β = -1.27, β^std= -0.47, P <0.001）是20歲以下兩性BL發病率低的主要因素，而腎功能障礙（β = -1.63, β^std= -0.39, P <0.001）在20至54歲個體中扮演類似角色，鐵缺乏（β = -1.04, β^std= -0.67, P <0.001）則針對54歲以上個體。

在2021年全球層面，男性BL的高ASMR與低骨密度（β = 0.79, β^std= 0.17, P =0.005）和低蔬菜消費量（β = 0.21, β^std= 0.16, P =0.005）相關。然而，ASMR與高空腹血糖患病率（β = -0.52, β^std= -0.20, P <0.001）、腎功能障礙（β = -1.20, β^std= -0.25, P <0.001）和吸煙（β = -0.99, β^std= -0.46, P <0.001）呈負相關。對于女性BL，ASMR與低蔬菜消費量（β = 0.24, β^std= 0.22, P <0.001）以及兒童期性虐待（β = 0.39, β^std= 0.21, P <0.001）呈正相關。然而，腎功能障礙（β = -0.84, β^std= -0.18, P =0.001）、二手煙（β = -0.65, β^std= -0.24, P <0.001）和職業石棉暴露（β = -0.10, β^std= -0.31, P <0.001）與死亡風險呈負相關。

在20歲以下病例中，無法獲得洗手設施（β = 0.60, β^std= 0.52, P <0.001）是兩性BL死亡率最突出的風險因素。就20至54歲年齡組而言，BL的死亡率被認為與低骨密度（β = 1.18, β^std= 0.24, P <0.001）正相關，但按性別未檢測到統計學顯著性。低蔬菜消費量導致20至54歲年齡組（β = 0.27, β^std= 0.24, P <0.001）和54歲以上年齡組（β = 0.24, β^std= 0.21, P <0.001）的BL死亡率升高，不分性別。此外，低骨密度（β = 1.74, β^std= 0.40, P <0.001）和高酒精使用（β = 0.28, β^std= 0.20, P <0.001）是54歲以上男性的額外風險因素。兒童期性虐待仍然是各年齡段女性BL死亡率的顯著風險因素。特別值得注意的是，煙草使用（包括吸煙、二手煙和咀嚼煙草）與除54歲以上男性外的所有年齡組和性別的死亡率呈負相關，在54歲以上男性中，鐵缺乏更為重要。

基于GBD 2021數據庫，我們展示了BL健康負擔在性別、年齡和區域方面顯著不同的分布模式。發病率和患病率的最高負擔出現在高收入區域，而最高的ASMR和ASDR出現在撒哈拉以南非洲，這突出了未來干預的關鍵重點領域。我們的分析證實了BL健康負擔存在明顯的男性主導地位的全球一致模式。這種差異在20歲以下個體中最為明顯。2021年至2040年的預測顯示了一個鮮明對比：全球BL負擔下降的同時，20-54歲人口將顯著增加。與之前的區域性調查不同，我們的研究首次利用GBD數據庫對潛在的非感染性BL風險因素進行了全面的全球評估，證明了其在性別和年齡特異性上的異質性。

在我們對潛在BL相關非感染性風險因素的研究中，缺乏洗手設施顯著增加了EBV和瘧疾等感染的風險，進而與20歲以下病例較高的BL死亡率相關。低骨密度與54歲以上男性發病率和死亡率升高相關。這種相關性可能歸因于維生素D不足，這在老年人中普遍存在，也可能與瘧疾感染有關。既往研究報告稱，低水平的維生素D導致淋巴瘤相關巨噬細胞產生的維生素D依賴性抗菌肽cathelicidin減少，從而抑制了對BL的選擇性抗腫瘤活性。雖然高含糖飲料飲食與20歲以上個體BL發病率增加相關，但在整個人群中分析時，這種相關性不具有統計學顯著性。高蔬菜飲食已被報告與降低幾種B細胞NHL亞型（如彌漫性大B細胞淋巴瘤和濾泡性淋巴瘤）的風險相關。然而，這些研究未對BL進行分類或討論，值得進一步研究。兒童期性虐待對女性BL發病率和死亡率升高起著至關重要的作用，不分年齡，這方面仍缺乏直接證據。根據既往研究，兒童期虐待與HPA軸活性增強