《ImmunoTargets and Therapy》：Effectiveness and Safety of Eculizumab in Highly Active AChR+gMG and Its Therapeutic Response in Different Subtypes of gMG
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本文回顧性分析了33例高活性AChR抗體陽性全身型重癥肌無力（gMG）患者使用依庫珠單抗（Eculizumab）的療效與安全性。研究證實該藥能快速、持續改善MG日常生活活動（MG-ADL）及定量MG（QMG）評分，顯著降低糖皮質激素用量，尤其對胸腺瘤相關MG（TAMG）和晚發型MG（LOMG）亞型及肌無力危象（MC）患者效果顯著。眼部與延髓肌群改善最為突出，且安全性良好，無腦膜炎球菌感染事件。本研究為高活性gMG的個體化治療提供了重要臨床依據。
背景
重癥肌無力（MG）是一種由抗體介導、補體參與的自身免疫性疾病，其特征是波動性肌肉無力，涉及眼肌、延髓肌和四肢骨骼肌。抗乙酰膽堿受體（AChR）抗體在近85%的MG患者血清中可被檢測到。AChR抗體陽性（AChR+）全身型MG（gMG）根據胸腺病理和發病年齡可分為胸腺瘤相關MG（TAMG）、早發型MG（EOMG，發病年齡<50歲）和晚發型MG（LOMG，發病年齡≥50歲）。依庫珠單抗是一種人源化單克隆抗體，可通過抑制C5裂解，阻斷C5a誘導的炎癥反應并阻止膜攻擊復合物（C5b-9）的形成，已在多國獲批用于難治性gMG。然而，關鍵III期REGAIN研究排除了肌無力危象（MC）和TAMG患者，且入組患者年齡相對較輕。高活性MG患者疾病負擔重，易出現長期后遺癥和死亡，因此在真實世界中探索依庫珠單抗在高活性AChR+ gMG患者中的療效、安全性及其在不同亞型中的治療反應具有重要臨床意義。
方法
本研究為一項回顧性、多中心隊列研究，前瞻性收集了2024年4月1日至2025年3月1日期間來自中國四家醫院的33例高活性gMG患者數據。納入標準包括：年齡≥18歲、高活性gMG、AChR抗體陽性、接受依庫珠單抗治療（前4周每周900 mg，隨后至第12周每2周1200 mg）并定期隨訪24周。高活性MG的定義參照既定標準。根據胸腺病理將患者分為TAMG和非TAMG組，非TAMG組進一步按發病年齡分為EOMG和LOMG。主要療效指標包括MG日常生活活動（MG-ADL）評分和定量MG（QMG）評分自基線的變化，以及第12周和24周時達到最小癥狀表達（MSE，MG-ADL評分≤1分）和MG-ADL應答者（評分改善≥3分且持續至少4周）的比例。同時監測不良事件、血清總補體活性（CH50）、可溶性C5b-9（sC5b-9）水平及CD4+T細胞亞群變化。
結果
患者特征
33例高活性gMG患者中，LOMG 13例（39.39%），TAMG 19例（57.58%），EOMG 1例（3.03%）。男女性別比為18:15。中位發病年齡為58歲。所有患者美國重癥肌無力基金會（MGFA）分型為III-V型。基線時，患者已接受糖皮質激素（84.85%）、非甾體類免疫抑制劑（NSIST，69.70%）、靜脈注射免疫球蛋白（IVIG）或血漿置換（PE，45.45%）及其他靶向藥物（51.52%）治療。17例患者由艾加莫德（Efgartigimod）轉換為依庫珠單抗治療。19例TAMG患者中，13例（39.39%）接受了胸腺切除術。
療效分析
治療第12周時，平均MG-ADL評分較基線下降7.97 ± 3.96分，QMG評分下降12.88 ± 5.82分。40%的患者達到MSE，78.7%的患者為MG-ADL應答者，療效可持續至24周。96.9%的患者在平均2.34 ± 2.56周內獲得臨床有意義改善（CMI）。4例MC患者均成功脫離機械通氣，脫機時間為6.33 ± 3.21天，并在第24周時均達到MSE。
肌肉亞組分析顯示，所有肌群（眼肌、延髓肌、呼吸肌、肢體肌）均從治療早期即出現顯著改善。第4周時，眼肌和延髓肌群的QMG評分改善比例最高，分別達65.52%和48.91%。
亞組分析表明，TAMG組和LOMG組在癥狀控制和ADL應答方面表現出相似程度的治療效果。LOMG組在第12周的ADL應答者比例最高（85%）。TAMG組在第12周有47%的患者達到MSE。
糖皮質激素減量效應
至第24周，平均潑尼松日劑量從基線的30.45 ± 21.19 mg降至17.61 ± 16.84 mg，平均減少12.84 ± 20.36 mg/天。
生物標志物變化
第12周時，血清CH50水平從47.19 ± 5.81 U/mL降至13.1 ± 2.5 U/mL，sC5b-9水平從275.73 ± 49.26 ng/mL降至216.54 ± 53.63 ng/mL。CD4+T細胞亞群（Th1、Th2、Th17、Tfh、Treg）及B細胞比例較基線無顯著變化。
安全性
所有患者均接種了腦膜炎奈瑟球菌疫苗，無腦膜炎球菌感染事件發生。不良事件發生率30.3%，包括頭痛（3例）、皮疹（1例）、惡心腹瀉（4例）和肌痛（2例），均較輕微，無患者因不良事件停藥。
討論
本研究證實了依庫珠單抗在高活性AChR+ gMG患者中的快速、持續療效和良好安全性，其顯著的激素節約效應對于合并癥較多的老年患者尤為重要。研究首次在真實世界中納入了MC和TAMG患者，結果顯示依庫珠單抗能快速促進MC患者脫離呼吸機，提示其可作為有效的搶救治療。眼肌和延髓肌群的顯著改善可能與眼外肌內在補體調節活性減弱有關，表明補體抑制療法對眼部癥狀可能尤為有效。
與REGAIN研究相比，本研究觀察到更大幅度的MG-ADL評分下降，可能與納入患者病程較短（平均2.3年）、疾病活動度高以及包含MC患者有關，提示早期干預可能帶來更佳療效。TAMG患者補體激活更為顯著，對C5抑制劑反應良好；而LOMG患者同樣顯示出高應答率，且合并癥未加重，表明依庫珠單抗是老年患者的合適治療選擇。血清CH50和sC5b-9水平的顯著下降可作為療效監測的生物學指標。
本研究局限性包括樣本量較小、隨訪時間較短、缺乏對照組，且EOMG病例數不足。未來需要更大規模、前瞻性、對照研究進一步驗證依庫珠單抗在高活性gMG，特別是不同亞型中的療效。
結論
在33例高活性gMG患者中，依庫珠單抗顯示出良好的安全性、有效性及顯著的激素節約效應。其快速起效特點支持其作為MC救援療法的潛力。不同肌群改善程度存在差異，眼肌和延髓肌改善最為顯著。亞組分析提示TAMG可能是依庫珠單治療的適宜指征，LOMG患者亦反應良好。循環補體生物標志物有望作為療效預測指標，以優化個體化治療策略。
