摘要

背景

輕度創傷性腦損傷（mTBI）后抑郁癥風險增加的機制尚未完全明了，尤其是初始損傷與后續環境壓力之間的協同作用。本研究旨在闡明調控這種“損傷-壓力”協同作用的分子級聯反應。

方法

我們開發了一種“雙擊”小鼠模型，結合了 mTBI 和慢性不可預測的輕度壓力（CUMS），以研究它們之間的相互作用。我們的方法結合了行為測試、分子生物學、免疫組化和靶向基因操作（AAV 介導），在 medial prefrontal cortex (mPFC) 中建立因果關系。

結果

我們發現，單獨的 mTBI 并不會引起顯著的行為缺陷，但會通過驅動 mPFC 中的持續微膠質細胞活化而建立一種潛在的脆弱狀態。mTBI 后高遷移率組蛋白 1 (HMGB1) 的持續釋放被認為是這種活化的關鍵驅動因素。從機制上講，我們證明慢性壓力并非通過進一步增加 HMGB1 水平來發揮作用，而是通過選擇性上調其受體 RAGE 來增強下游信號傳導效率。雙向基因干預證實 RAGE 是將壓力的“第二次打擊”轉化為病理放大效應的關鍵分子開關，最終導致神經炎癥加劇、突觸丟失和嚴重的行為缺陷。

結論

我們的研究揭示了損傷-環境相互作用中的“活化觸發”機制，確定了 HMGB1-RAGE 軸是其關鍵的分子中介。這一發現不僅加深了我們對潛在脆弱性如何轉化為明顯的神經精神疾病的理解，也為預防性干預提供了一個有希望的目標。

引言

輕度創傷性腦損傷（mTBI）是最常見的 TBI 形式，對全球數千萬人構成了重大的公共衛生挑戰（Gao 等，2020；Maas 等，2017）。雖然其急性物理癥狀通常是暫時的，但 mTBI 可以引發嚴重且持續的精神疾病后遺癥，其中抑郁癥是最常見和致殘的之一（Silverberg 等，2020）。流行病學研究一致表明，有 mTBI 病史的個體患抑郁癥的風險顯著增加，這種脆弱性可能持續數十年（Hellewell 等，2020）。這種創傷后抑郁癥不僅嚴重影響患者的生活質量和功能恢復，還與自殺風險升高密切相關，給個人、家庭和社會帶來了沉重負擔（Haagsma 等，2015；MacDonald 等，2017）。 然而，闡明 mTBI 后抑郁癥的潛在病理生理機制仍是一個巨大的科學挑戰。一個核心難題是如何解釋兩個關鍵的臨床觀察結果：結果的顯著異質性（只有部分個體會發展成這種疾病）以及癥狀出現的潛伏期高度可變（可能延遲數月甚至數年（Hellewell 等，2020）。這種復雜的臨床模式無法僅用簡單的線性因果關系來解釋，反而強烈表明 mTBI 會引發一種長期的潛在脆弱狀態。這一概念與經典的“體質-壓力”模型非常吻合，該模型認為精神病理學是由先存在的脆弱性（體質）和隨后的環境觸發因素（壓力）相互作用產生的（Colodro-Conde 等，2018；Kendler，2020）。事實上，臨床發現間接支持了這一假設：既往的壓力史會惡化 mTBI 患者的長期預后（van Veldhoven 等，2011），而壓力生活事件的發生與抑郁癥狀的嚴重程度相關（M?ki 等，2024）。盡管這些發現指向 mTBI 和壓力之間的協同作用，但調控這種相互作用的具體分子機制尚未完全闡明。 慢性低度神經炎癥，特別是以微膠質細胞激活為中心的促炎反應，被認為是連接腦損傷、壓力和抑郁癥的常見途徑（Shen 等，2025；Zhang 等，2024）。眾所周知，mTBI 會觸發廣泛的神經免疫反應，引發持續數月至數年的炎癥級聯（Li 等，2021；Smith 等，2023）。同時，medial prefrontal cortex (mPFC) 作為整合情緒和壓力反應的關鍵樞紐，不僅是 mTBI 中公認的脆弱區域（Knapp 等，2025；Shahim 等，2024），還包含對壓力信號高度敏感的微膠質細胞（Tynan 等，2010）。將這些獨立的證據與“免疫活化”這一新興概念結合起來，可以提出一個合理的假設：mTBI 可能在 mPFC 微膠質細胞中引發持續的“活化”狀態，從而為壓力易感性建立細胞基礎。然而，仍有一些關鍵問題尚未解決：是什么分子信號在初始損傷后長期驅動和維持這種“活化”狀態？慢性壓力又是如何利用和放大這種先存在的脆弱性的？ 越來越多的證據表明，mTBI 和慢性壓力都可以促進高遷移率組蛋白 1 (HMGB1) 的上調。作為促進微膠質細胞促炎極化的關鍵損傷相關分子模式（DAMP，Jin 等，2023），HMGB1 可以在神經損傷后長時間存在于細胞外環境中，使其成為驅動 mTBI 后持續微膠質細胞“活化”的有力候選因素。然而，這一假設提出了一個核心悖論：如果 HMGB1 在初始損傷后就已經持續升高，為什么還需要慢性壓力的“第二次打擊”才能引發明顯的抑郁表型？這表明壓力的作用不僅僅是簡單的疊加。我們假設壓力的關鍵作用不在于進一步增加 HMGB1 信號的數量，而在于調節其下游途徑的信號傳導效率。為了解決這一假設，我們開發了一種結合 mTBI 和慢性壓力的雙擊動物模型。我們的目標是利用該模型結合靶向基因干預，因果分析特定的分子途徑，以解釋先前損傷如何產生對后續壓力的潛在脆弱性。

動物和倫理批準

共獲得了 264 只 12 周大的 C57BL/6J 雄性小鼠（體重：24–26 克），來自湖北省實驗動物研究中心（動物生產許可證編號：SCXK(E) 2020-0018）。所有動物均飼養在武漢 Myhalic Biotechnology Co., Ltd. 的特定無病原體（SPF）設施中，處于受控的環境條件下，包括恒定溫度（22±2°C）、相對濕度（50%±10%）和 12 小時的明暗周期（光照階段：06:00–18:00）。

輕度創傷性腦損傷（mTBI）會增加對慢性壓力的敏感性，加劇行為缺陷

為了研究 mTBI 是否直接導致抑郁癥，我們首先建立了一個重復性 mTBI 模型，并評估了其長期行為效應。在最后一次撞擊后的 14 天（亞急性階段）和 42 天（慢性階段）進行了評估，使用了一系列測試來測量類似快感缺失的行為（蔗糖偏好測試，SPT）、被動壓力應對（尾部懸掛測試，TST）以及與焦慮和抑郁相關的行為。

討論

mTBI 研究中的一個主要挑戰在于其顯著的臨床異質性與傳統臨床前模型的簡化性質之間的矛盾（Maas 等，2022；Radabaugh 等，2025；Shultz 等，2017）。這些傳統范式通常關注損傷本身及其急性后果，建立在“以損傷為中心”的哲學基礎上（Ogino 等，2022；Shih 等，2020）。雖然這對于分離特定的病理變化至關重要，但這種方法也有其局限性。

局限性和未來展望

盡管本研究為 mTBI 和壓力之間的相互作用提供了堅實的分子框架，但我們也認識到幾個局限性，這些局限性也為未來的研究開辟了新的方向。 首先，雖然我們的“mTBI + CUMS”模型成功捕捉到了損傷-環境相互作用的本質，但它本質上是對復雜臨床現實的簡化。未來的系統研究可以使用“雙擊矩陣”框架來概念化這種復雜性。

CRediT 作者貢獻聲明

邱靜：撰寫——原始草稿、方法學、調查、正式分析、數據管理。 楊光：撰寫——審稿與編輯、監督、方法學、正式分析。 蔡靜玲：可視化、調查。 陳晨：可視化、調查。 梁世婷：可視化、調查。 黃浩浩：調查。 馬連婷：撰寫——審稿與編輯、監督、資源管理、項目管理、方法學、數據管理、概念化。

資助

本工作得到了博士后科學研究啟動基金、中央 Theater Command 總醫院 [資助編號：BSH031]；以及國家自然科學基金 [資助編號：82274334 和 82205084] 的支持。

利益沖突聲明

作者聲明他們沒有已知的財務利益或個人關系可能影響本文報告的工作。