靈芝多糖（Ganoderma lucidum polysaccharide）通過重新編程精氨酸代謝來調節Treg細胞的生成，從而在老年群體中更有效地改善癌癥惡病質癥狀
《Cancer Letters》：Ganoderma lucidum polysaccharide ameliorates cancer cachexia with enhanced efficacy in aged group by reprogramming arginine metabolism to modulate Treg formation
編輯推薦：
靈芝多糖通過抑制NF-κB通路和激活AMPK通路改善衰老小鼠腫瘤性消瘦，其療效在老年模型中更顯著，機制涉及調節 аргинин 代謝和Treg細胞。
鄧春苗|陳云芳|徐嬌嬌|梁燦金|崔邵|梅世奇|徐永康|李茵|鄭燦燦|羅一昌|史星遠
中國廣東省高等學校呼吸疾病國家重點實驗室、生物靶向診斷、治療與康復關鍵實驗室、廣州醫科大學第五附屬醫院，廣州
摘要：
癌癥惡病質是一種以體重急劇下降、肌肉萎縮和代謝紊亂為特征的綜合征。癌癥相關惡病質對人類健康構成了重大的生物學和臨床挑戰，大約20%的癌癥患者直接死于與惡病質相關的并發癥。衰老表現為生理功能逐漸衰退以及對慢性疾病的易感性增加。然而，衰老是否本身增加了對惡病質的易感性，或者只是加劇了惡病質的進展，目前尚不清楚，這阻礙了針對這一高風險人群的針對性策略的開發。靈芝多糖（GLP）表現出多種藥理活性，但其在緩解腫瘤惡病質方面的潛在作用仍需進一步研究。本研究發現，GLP在體外和體內模型中均能減輕腫瘤惡病質，表現為顯著改善體重減輕、肌肉萎縮和脂肪組織分解。值得注意的是，其治療效果在老年小鼠中比在年輕小鼠中更為顯著。機制上，GLP通過抑制NF-κB和AMPK通路來減輕肌纖維萎縮和脂質代謝紊亂，同時通過調節精氨酸代謝激活Treg細胞。總之，我們的研究結果表明GLP具有緩解惡病質的作用，使其成為治療與衰老相關疾病的潛在候選藥物。
引言
肺癌是中國癌癥發病率和死亡率的主要原因，對公共衛生產生了深遠影響[1]。癌癥相關惡病質是一種復雜的多因素綜合征，影響多個器官系統，是導致肺癌患者發病率和死亡率的重要因素[2]。惡病質不僅表現為體重顯著下降，還伴有肌肉萎縮、脂肪組織異常分解和代謝紊亂[3],[4]。惡病質的發病機制涉及炎癥反應、代謝異常、內分泌變化和腫瘤-宿主相互作用。炎癥因子的過度釋放是惡病質的關鍵特征，這些因子（包括腫瘤壞死因子-α（TNF-α）和白細胞介素-6（IL-6））在促進肌肉和脂肪分解中起重要作用。此外，腫瘤組織可以分泌多種因子，直接影響代謝平衡，并可能通過改變宿主的免疫反應而加劇惡病質[5]。臨床上，癌癥相關惡病質不僅降低患者對化療和放療的耐受性，還常常與生存率降低相關[6],[7]。然而，有效的惡病質治療方法仍然有限，主要集中在營養支持和癥狀管理上。因此，深入研究肺癌惡病質的發病機制并開發新的治療策略對于改善患者預后和生活質量至關重要。
衰老是癌癥易感性的一個重要驅動因素，其發病率隨年齡增長而增加。這一過程從根本上擾亂了細胞代謝、免疫能力和營養感應網絡，從而加劇了老年癌癥患者的治療抵抗性和并發癥的嚴重程度[8]。在癌癥患者中，惡病質和肌肉減少（sarcopenia）常常同時存在。這兩種情況都是涉及多個器官系統復雜相互作用的全身性綜合征，最終導致慢性炎癥和代謝失調[9]。與年齡相關的Treg細胞積累與細胞毒性淋巴細胞浸潤受損和惡病質進展加速有關，表明免疫失調是將衰老與癌癥侵襲性聯系起來的關鍵機制[10]。理解這種相互作用對于開發針對老年癌癥患者的惡病質緩解策略至關重要。消除衰老細胞或減少衰老相關分泌表型因子的產生和分泌是一種有前景的抗衰老方法[11],[12],[13]。
作為一種中國古代草藥，靈芝長期以來被認為是一種“上等草藥”，并對其多種藥理作用進行了廣泛研究[14]，包括免疫調節[15]、抗氧化[16]、抗炎[17]和抗腫瘤[18],[19]。靈芝多糖（GLP）作為靈芝的主要活性成分，其在緩解腫瘤惡病質方面的作用及其潛在機制仍不清楚。本研究旨在闡明衰老與惡病質之間的關鍵聯系，解析免疫調節在此過程中的作用，并提出GLP作為癌癥惡病質的有效治療藥物。
章節摘錄
GLP在異種移植模型中緩解癌癥惡病質，并在老年小鼠中表現出更強的療效
衰老與惡病質之間的機制聯系尚不明確。通過分析40名癌癥惡病質患者的臨床數據[20]，我們發現65歲及以上的患者在過去六個月內體重下降更為明顯，表明老年人群對惡病質的易感性更高（圖1A）。為了進一步研究衰老與癌癥惡病質之間的關聯，我們建立了異種移植小鼠模型
討論
肺癌仍然是全球重要的健康問題，其發病率和死亡率都在上升。根據全球癌癥監測機構的數據，2020年新增肺癌病例約220萬例，占所有癌癥診斷的11.4%，死亡人數為179萬，占癌癥相關死亡總數的18.0%[27]。癌癥惡病質是一種復雜的代謝綜合征，其特征是骨骼肌質量逐漸喪失（無論是否伴有脂肪組織
細胞培養
Lewis肺癌細胞系（LLC）來自中國上海的國家認證細胞庫，在含有10% FBS（ExCell Bio，上海）的DMEM培養基（Thermo Fisher Scientific，美國馬薩諸塞州沃爾瑟姆）中于37°C、5% CO2條件下培養。CT26結腸癌細胞來自美國類型培養庫（ATCC），在含有10% FBS的RPMI 1640培養基（Thermo Fisher Scientific）中于37°C、5% CO2條件下培養。CRediT作者貢獻聲明
陳云芳：撰寫——審稿與編輯、可視化、驗證、資源獲取、資金籌集。徐嬌嬌：撰寫——初稿、可視化、驗證、數據管理。梁燦金：撰寫——初稿、軟件使用、方法學、實驗設計。崔邵：撰寫——初稿、軟件使用、方法學、實驗設計。羅一昌：撰寫——審稿與編輯、監督、資源獲取、概念構思。史星遠：撰寫——審稿與編輯、監督
數據可用性
本研究生成的RNA-seq數據可在基因組序列存檔（GSA）中公開獲取，編號為CRA035989。支持本研究結果的數據包含在文章中。如需更多相關數據，可向相應作者提出合理請求。倫理審批和參與同意
動物實驗獲得了廣州醫科大學動物實驗倫理委員會的批準。所有實驗均嚴格遵循ARRIVE指南和機構動物福利倫理標準進行。致謝
本研究得到了國家自然科學基金（82204455, 32470804）、廣東省自然科學研究國際合作項目（2025A1515010195）、廣州市科技計劃（2025A03J3287, 2025A04J3563）、廣州市科技基金（2024A03J0786, 2024A03J0784）、廣州市重大醫學學科項目（2025-2027）、2023年廣東省臨床重點專科建設項目（2022-39）以及吳杰平醫學的支持。
