癌癥是全球范圍內(nèi)導(dǎo)致死亡和疾病負(fù)擔(dān)的主要原因之一。據(jù)估計(jì)，2022年有約2000萬(wàn)新發(fā)癌癥病例和970萬(wàn)死亡病例。世界衛(wèi)生組織預(yù)測(cè)，到2050年，癌癥負(fù)擔(dān)將增加77%，每年新發(fā)病例將超過3500萬(wàn)。盡管目前臨床實(shí)踐中使用一些循環(huán)蛋白質(zhì)檢測(cè)來輔助癌癥篩查，例如前列腺特異性抗原（PSA）、癌抗原125（CA125）和癌胚抗原（CEA），但僅有不到20%的癌癥擁有可靠的生物標(biāo)志物用于早期檢測(cè)。因此，深入理解癌癥的病因?qū)W，并發(fā)現(xiàn)新的基于蛋白質(zhì)的生物標(biāo)志物，對(duì)于癌癥的預(yù)防和早期發(fā)現(xiàn)至關(guān)重要。

循環(huán)蛋白質(zhì)水平反映了人體的多種生物學(xué)過程，包括細(xì)胞生長(zhǎng)、增殖、失調(diào)和凋亡。既往研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了一些蛋白質(zhì)在癌癥病因?qū)W中的作用，例如胰島素樣生長(zhǎng)因子I（IGF-I）與乳腺癌、結(jié)直腸癌和前列腺癌的風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)，而微精蛋白-β（MSMB）的水平與前列腺癌風(fēng)險(xiǎn)呈負(fù)相關(guān)。然而，大多數(shù)循環(huán)蛋白質(zhì)與癌癥風(fēng)險(xiǎn)之間的關(guān)聯(lián)仍屬未知。

近年來，隨著多重蛋白質(zhì)組學(xué)技術(shù)的發(fā)展，研究人員能夠同時(shí)測(cè)量數(shù)千種蛋白質(zhì)，從而加速了前瞻性蛋白質(zhì)組學(xué)研究的進(jìn)展。過去五年間，相關(guān)發(fā)表數(shù)據(jù)迅速增加，但證據(jù)現(xiàn)狀仍不清晰：大多數(shù)研究聚焦于單一癌種，樣本量有限，且很少整合遺傳學(xué)驗(yàn)證。為了填補(bǔ)這些知識(shí)空白，本研究旨在系統(tǒng)性地評(píng)估十種常見癌癥與循環(huán)蛋白質(zhì)之間的關(guān)聯(lián)，并整合觀察性與遺傳學(xué)證據(jù)，以期為癌癥病因?qū)W推斷、風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)和早期檢測(cè)提供支持。

為了回答上述問題，研究人員在《Drug Resistance Updates》上發(fā)表了題為“The circulating proteome and cancer risk: a systematic literature review and meta-analysis of 26 prospective studies with genetic validation”的論文。該研究對(duì)截至2023年12月的Embase和Medline數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行了系統(tǒng)檢索，并輔以參考文獻(xiàn)篩選和手動(dòng)檢索（截至2025年8月）。研究納入了使用多重蛋白質(zhì)組學(xué)面板、基線時(shí)納入未患癌成年人、并報(bào)告基線循環(huán)蛋白質(zhì)水平與 incident cancer（新發(fā)癌癥）風(fēng)險(xiǎn)關(guān)聯(lián)的前瞻性隊(duì)列研究。基于全球發(fā)病率，研究涵蓋了食管癌、胃癌、結(jié)直腸癌、肝癌、肺癌、乳腺癌、宮頸癌、前列腺癌、膀胱癌和甲狀腺癌。研究人員進(jìn)行了外顯子蛋白質(zhì)評(píng)分（exome-protein-score）和孟德爾隨機(jī)化（Mendelian randomization, MR）分析，并整合了外顯子基因負(fù)荷（exome-gene-burden）結(jié)果，以評(píng)估蛋白質(zhì)在癌癥病因?qū)W中的作用。

在研究方法上，本研究主要采用了系統(tǒng)綜述與薈萃分析（meta-analysis）的標(biāo)準(zhǔn)流程。首先，遵循PRISMA指南進(jìn)行文獻(xiàn)檢索與篩選，由兩名評(píng)審員獨(dú)立完成。隨后，從符合條件的研究中提取研究特征、參與者特征以及多變量調(diào)整后的效應(yīng)估計(jì)值。使用紐卡斯?fàn)?渥太華量表（Newcastle–Ottawa Scale）評(píng)估觀察性研究的方法學(xué)質(zhì)量。統(tǒng)計(jì)分析方面，對(duì)在兩項(xiàng)或以上研究中報(bào)告的同一蛋白質(zhì)-癌癥關(guān)聯(lián)進(jìn)行了逆方差加權(quán)（inverse variance-weighted）薈萃分析，并使用隨機(jī)效應(yīng)模型作為敏感性分析。采用Cochran Q統(tǒng)計(jì)量和I2統(tǒng)計(jì)量評(píng)估研究間的異質(zhì)性。為控制多重比較，對(duì)所有關(guān)聯(lián)進(jìn)行了錯(cuò)誤發(fā)現(xiàn)率（False Discovery Rate, FDR）校正，將校正后p值小于0.05視為具有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性。此外，利用英國(guó)生物樣本庫(kù)（UK Biobank）的數(shù)據(jù)，對(duì)通過FDR校正的關(guān)聯(lián)進(jìn)行了順式蛋白質(zhì)數(shù)量性狀位點(diǎn)（cis-pQTL）孟德爾隨機(jī)化分析和共定位分析（colocalisation），并整合了近期一項(xiàng)大型國(guó)際薈萃分析中的外顯子基因負(fù)荷結(jié)果，以提供遺傳學(xué)證據(jù)支持。

從4850篇初步檢索出的文章中，經(jīng)過去重、標(biāo)題摘要篩選和全文篩選，最終納入了31篇文章，代表26項(xiàng)獨(dú)特的研究。這些研究共包含84,129名參與者和14,326例癌癥病例。所有研究均使用了基線問卷和血液樣本，采用的蛋白質(zhì)組學(xué)技術(shù)包括Luminex、Olink、質(zhì)譜法、Somalogic和Linco-3-plex等，測(cè)量的獨(dú)特蛋白質(zhì)達(dá)2434種。研究主要在北美洲、亞洲和歐洲進(jìn)行，參與者以白人為主（85.3%），平均基線年齡在47.1至66.4歲之間，平均隨訪時(shí)間為1.6至12年。

在所有研究中，共調(diào)查了19,137個(gè)蛋白質(zhì)-癌癥關(guān)聯(lián)。研究人員對(duì)其中可能進(jìn)行合并的關(guān)聯(lián)進(jìn)行了3448項(xiàng)薈萃分析。結(jié)果顯示，有560個(gè)關(guān)聯(lián)在名義上顯著（p < 0.05）。經(jīng)過FDR校正后，仍有216個(gè)蛋白質(zhì)-癌癥關(guān)聯(lián)具有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性，其中176個(gè)關(guān)聯(lián)表明蛋白質(zhì)水平升高會(huì)增加癌癥風(fēng)險(xiǎn)，40個(gè)關(guān)聯(lián)表明蛋白質(zhì)水平升高會(huì)降低風(fēng)險(xiǎn)。值得注意的是，有131個(gè)關(guān)聯(lián)是在本次薈萃分析中才首次被發(fā)現(xiàn)達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性的。

按癌種細(xì)分：

為了評(píng)估這些觀察到的關(guān)聯(lián)是否可能具有病因?qū)W意義，研究人員對(duì)216個(gè)FDR顯著的蛋白質(zhì)-癌癥關(guān)聯(lián)進(jìn)行了遺傳學(xué)分析（包括孟德爾隨機(jī)化和外顯子分析）。結(jié)果顯示，有39個(gè)關(guān)聯(lián)得到了遺傳學(xué)證據(jù)的支持。

本研究系統(tǒng)性地回顧和整合了當(dāng)前關(guān)于循環(huán)蛋白質(zhì)組與十種常見癌癥風(fēng)險(xiǎn)的前瞻性研究證據(jù)。通過對(duì)26項(xiàng)研究、超過8萬(wàn)名參與者數(shù)據(jù)的薈萃分析，鑒定出216個(gè)顯著的蛋白質(zhì)-癌癥關(guān)聯(lián)，其中131個(gè)為首次在合并分析中發(fā)現(xiàn)。進(jìn)一步的遺傳學(xué)驗(yàn)證為39個(gè)關(guān)聯(lián)提供了支持，提示這些蛋白質(zhì)（如ITGA11與肺癌）可能在癌癥病因?qū)W中扮演重要角色，而非僅僅是癌癥發(fā)生后的結(jié)果標(biāo)志物。

該研究的發(fā)現(xiàn)具有多重重要意義。首先，它揭示了循環(huán)蛋白質(zhì)作為癌癥風(fēng)險(xiǎn)生物標(biāo)志物的巨大潛力，為癌癥的早期檢測(cè)和風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)提供了新的候選靶點(diǎn)（如CEACAM5、GDF15）。其次，通過整合遺傳學(xué)證據(jù)，研究有助于區(qū)分哪些蛋白質(zhì)關(guān)聯(lián)更可能反映因果關(guān)系，為理解癌癥發(fā)病機(jī)制和識(shí)別潛在的干預(yù)靶點(diǎn)提供了重要線索。第三，研究強(qiáng)調(diào)了當(dāng)前蛋白質(zhì)組學(xué)癌癥研究領(lǐng)域存在的重要局限性與挑戰(zhàn)，特別是研究人群缺乏多樣性（主要基于白人群體）以及對(duì)于某些高發(fā)癌種（如食管癌、肝癌、宮頸癌）的數(shù)據(jù)嚴(yán)重不足，這限制了研究結(jié)果的普適性，并可能加劇全球健康不平等。

綜上所述，這項(xiàng)大規(guī)模的系統(tǒng)綜述和薈萃分析為循環(huán)蛋白質(zhì)在癌癥風(fēng)險(xiǎn)中的作用提供了迄今為止最全面的證據(jù)圖譜。研究結(jié)果凸顯了開展大規(guī)模、長(zhǎng)期、多樣化的前瞻性蛋白質(zhì)組學(xué)隊(duì)列研究的迫切性，以及采用多種方法（如遺傳學(xué)驗(yàn)證）進(jìn)行證據(jù)三角驗(yàn)證的重要性，以最終實(shí)現(xiàn)蛋白質(zhì)組學(xué)在癌癥預(yù)防、早期檢測(cè)和治療領(lǐng)域的承諾。未來的研究應(yīng)致力于在更多樣化的人群和更廣泛的癌種中驗(yàn)證這些發(fā)現(xiàn)，并推動(dòng)有前景的生物標(biāo)志物向可臨床應(yīng)用的檢測(cè)方法轉(zhuǎn)化。