《Pathology - Research and Practice》：Exosome Precision Engineering: A Comprehensive Method for Targeted Gene and Drug Delivery
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外泌體作為天然納米載體，在藥物與基因遞送中展現出生物相容性、穩定性及跨生物屏障能力。結合合成生物學技術，通過表面修飾（如配體、抗體）和響應性系統（如遠程負載、刺激響應機制），可增強靶向性并實現精準遞送，在癌癥治療（負載化療藥物及靶向肽）、基因編輯（運輸CRISPR-Cas9）及神經疾病干預中取得進展。當前挑戰包括規模化生產、免疫安全性及監管審批。
作者名單：Hailah M. Almohaimeed、Hadeel Abdulrahman Waggas、Osama Mohammed Abdulaziz Altowaijri、Jawaher A. Abdulhakim、Zuhair M. Mohammedsaleh、Amany I. Almars、Aniruddha Chatterjee、Bikram Dhara、Daniel Ejim Uti
沙特阿拉伯利雅得Princess Nourah bint Abdulrahman大學醫學院基礎科學系，郵政信箱84428，郵編11671
摘要
外泌體是細胞之間用于傳遞蛋白質、脂質和核酸的小囊泡。由于其與身體的天然兼容性、穩定性以及能夠穿越生物屏障的能力，它們成為藥物和基因遞送的有前景的載體。外泌體與合成生物學領域的最新進展帶來了新的工程策略，擴展了其在治療應用中的潛力�？茖W家可以通過在表面添加配體、抗體或肽來提高靶向精度，并通過開發更復雜的裝載方法（如遠程裝載、刺激響應系統）來有效遞送核酸和小分子�；蚬こ谈脑斓耐饷隗w可以遞送CRISPR/Cas9系統，用于修改免疫反應并創新癌癥治療方法。然而，大規模生產、免疫安全問題以及監管批準仍然是需要克服的挑戰。本文綜述了最新的研究方法及尚未解決的問題，并強調了工程化外泌體作為促進精準醫療和疾病治療的多功能平臺的潛力。
引言
外泌體是細胞主動分泌的納米級囊泡，在細胞間通訊中起核心作用。它們攜帶蛋白質、脂質和核酸，直接影響受體細胞的行為和功能[1]、[2]、[3]。外泌體曾被視為細胞廢物，但現在被認為是腫瘤進展和組織修復的重要因素[4]、[5]。其天然結構使它們能夠穿越生物屏障并遞送分子 cargo，而不會引發顯著的免疫反應。這種獨特的能力使外泌體在靶向精度和生物相容性方面優于合成藥物載體[6]、[7]、[8]�？茖W家已經繪制了外泌體生物發生、 cargo 選擇和攝取的主要步驟，揭示了支持選擇性遞送的機制。外泌體表面的特定蛋白質能夠高親和力地結合靶細胞，從而實現定制化的治療策略[9]。研究人員通過修改表面標記或裝載特定 cargo 來優化外泌體的功能，增強其在治療癌癥、神經系統疾病和炎癥性疾病方面的應用效果。這些特性使外泌體成為精準醫療中的強大工具（圖1）。
合成生物學結合了生物學和工程學，為設計和改造生物途徑提供了強大的工具集。它旨在通過應用工程原理來解決現實世界的挑戰[10]�？茖W家不僅可以理解生物系統的復雜性，還可以對其進行重新設計和改造以滿足特定應用需求[10]。例如，可以工程化外泌體以實現增強的治療 cargo 遞送、靶向遞送和可控釋放機制[5]。科學家已經成功工程化外泌體，使其能夠遞送 siRNA、治療性蛋白質甚至 CRISPR-Cas9 基因編輯系統到靶細胞[11]。此外，還利用合成生物學制造了具有可控表面修飾的“設計型外泌體”，這些外泌體僅對受感染的細胞或組織提供益處，而不會產生脫靶效應[11]（圖2）。
外泌體生物學與合成生物學的結合正在重新評估基因治療和藥物遞送方法。研究人員利用外泌體的天然遞送能力和合成生物學的可編程特性，開發針對癌癥、遺傳疾病和感染的療法[12]、[13]。工程化外泌體能夠選擇性地將化療藥物遞送到腫瘤細胞，從而減少對健康組織的毒性[14]、[15]。在遺傳疾病中，外泌體可以運輸 CRISPR-Cas9 基因編輯系統來修復靶細胞中的缺陷基因[16]、[17]、[18]。研究證實，使用工程化外泌體成功遞送了功能性 CRISPR-Cas9[19]、[20]、[21]�？茖W家還在設計能夠響應疾病生物標志物的智能外泌體，僅在疾病部位釋放治療性負載[5]、[22]。這種協同作用不僅推動了治療的發展，還為理解細胞通訊和疾病機制提供了深入見解[23]、[24]。通過觀察工程化外泌體與細胞的相互作用，研究人員正在揭示 cargo 如何影響細胞功能[25]、[26]。這些發現加速了基于外泌體的治療方法的研發。隨著知識的積累，個性化醫療變得越來越可行，可以根據每位患者的具體情況定制外泌體，提供更有效且侵入性更小的治療方案（圖3）。
外泌體憑借其天然能力在精準醫療中具有關鍵優勢：能夠靶向特定細胞、保護封裝的生物活性分子，并以低免疫原性在體內循環。它們能夠穿越血腦屏障、增強細胞攝取并保持生物相容性，從而在先進藥物遞送中發揮重要作用[92]。外泌體攜帶 mRNA、miRNA 和蛋白質等治療性 cargo，以及靶向抗體。這些系統在癌癥治療和藥物遞送中顯示出巨大潛力，如減少氧化應激和提高治療特異性。研究人員仍在努力解決大規模生產、 cargo 裝載效率以及臨床轉化中的監管障礙等問題[93]。
工程策略
對外泌體進行工程化改造以實現靶向遞送是精準醫療的重要突破，使療法能夠高精度地到達特定細胞[5]、[27]。脫靶藥物遞送常常影響治療效果并增加副作用，尤其是在癌癥等復雜疾病中。精準靶向使得外泌體能夠將治療性 cargo 直接遞送到病變細胞，保護健康組織并提高治療效果。
靶向與遞送：Cargo 裝載技術
將治療性 cargo 裝載到外泌體中，可將其轉化為精準遞送工具，能夠將藥物、遺傳物質或蛋白質遞送到特定細胞[55]、[56]。這種靶向遞送方法有望推動精準醫療的發展，并治療多種疾病[56]。外泌體攜帶多種 cargo，包括基因編輯工具和小分子抑制劑，體現了其治療上的多功能性[57]，如 DNA、RNA 和 siRNA 等核酸。
基因工程與臨床應用
對外泌體進行基因工程改造以用于治療應用是醫學領域的革命性進展，將天然的細胞間信使轉變為可編程的遞送平臺，能夠重新編程生命代碼[74]。可以將外泌體想象成小型、精準的“信封”，直接將治療信息傳遞給靶細胞，有可能從基因層面治愈疾病[75]。這種方法對多種疾病具有巨大潛力，尤其是遺傳性疾病。
外泌體在藥物和基因遞送方面的最新進展
這些工程化外泌體的治療應用在多種疾病模型中顯示出顯著效果。在腫瘤學中，裝載化療藥物（如多柔比星或紫杉醇）并經過腫瘤靶向配體（如 TAT 肽、RGD 肽）功能化的外泌體表現出增強的腫瘤積聚和優異的抗腫瘤活性，同時顯著降低了全身毒性。對于遺傳疾病和癌癥，通過外泌體遞送 CRISPR-Cas9 組件
挑戰與未來方向
基于外泌體的療法具有強大的治療潛力，但仍面臨重大的轉化障礙。在不降低質量的前提下擴大生產規模仍是最大挑戰。目前的實驗室規模方法無法滿足臨床需求。研究人員正在開發先進的制造系統，以實現高產量的外泌體生產，同時保持其一致的治療效果和嚴格的質量控制。這一轉變要求在工業規模上保持精準性，同時不喪失生物特性。
結論
外泌體已成為精準藥物和基因遞送的多功能且具有前景的納米載體，徹底改變了多種疾病的治療策略。其天然的生物相容性、穿越生物屏障的能力（包括血腦屏障）以及天然的細胞靶向特性使其成為許多合成遞送平臺的優秀替代品。通過合成生物學和生物工程的進步，現在可以精確地定制外泌體以優化其遞送功能。
倫理批準
（暫無相關信息）
未引用參考文獻
[46]、[47]、[96]、[97]、[106]、[107]、[108]、[109]、[110]、[111]、[112]、[113]、[114]、[115]、[116]、[117]、[118]、[119]、[120]、[121]、[122]、[123]、[124]、[125]、[126]、[127]、[128]、[129]、[130]、[131]、[132]、[133]、[134]、[135]、[136]、[137]、[138]
作者貢獻聲明
UTI DANIEL EJIM：撰寫 – 審稿與編輯、初稿撰寫、驗證、概念構思。
Zuhair M. Mohammedsaleh：撰寫 – 審稿與編輯、初稿撰寫、驗證、概念構思。
Amany I. Almars：撰寫 – 審稿與編輯、初稿撰寫、驗證、概念構思。
Aniruddha Chatterjee：撰寫 – 審稿與編輯、初稿撰寫、驗證、概念構思。
Bikram Dhara：撰寫 – 審稿與編輯、初稿撰寫。
利益沖突聲明
作者聲明不存在利益沖突。
致謝與資助
作者感謝 Princess Nourah Bint Abdulrahman 大學的研究人員對本項目的支持（項目編號：PNURSP2025R213），感謝沙特阿拉伯利雅得的 Princess Nourah Bint Abdulrahman 大學。
作者貢獻
所有作者均平等參與了本研究。
利益沖突
作者聲明不存在利益沖突。
參與同意
（暫無相關信息）
出版同意
（暫無相關信息）
