《Nature Communications》：Integrative functional genomics analysis identifies pleiotropic genes for vascular diseases
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本研究通過整合功能基因組學分析，確定了冠狀動脈疾病、高血壓、卒中及腹主動脈瘤等血管疾病的潛在多效性致病基因。研究人員采用CRISPR基因敲除篩選技術，驗證了FES、BCAR1、CARF和SMARCA4等基因通過調控血管平滑肌細胞行為影響疾病進程，為血管疾病機制研究和靶向治療開發提供了新見解。
在當今社會，血管疾病已成為威脅人類健康的主要因素。冠狀動脈疾病、高血壓、卒中以及腹主動脈瘤等常見血管疾病，不僅發病率居高不下，而且往往相互關聯，給臨床治療帶來巨大困難。盡管全基因組關聯研究(GWAS)已經發現了大量與這些疾病相關的遺傳位點，但大多數位點對應的致病基因仍然是個謎。這種"知其然不知其所以然"的狀況，嚴重阻礙了我們對疾病機制的深入理解和有效治療靶點的開發。
正是基于這一背景，研究人員在《Nature Communications》上發表了題為"Integrative functional genomics analysis identifies pleiotropic genes for vascular diseases"的研究論文。該研究通過創新的功能基因組學整合分析策略，成功破解了多個血管疾病遺傳位點的致病基因謎題，特別是發現了一些具有多效性（pleiotropic）的致病基因，即同一個基因可能影響多種不同的血管疾病。
為了開展這項研究，研究人員主要運用了三大關鍵技術方法：首先是整合功能基因組學分析，通過系統整合GWAS數據、基因表達數量性狀位點（eQTL）信息和表觀基因組數據，識別可能的致病基因；其次是采用CRISPR基因敲除篩選技術，在血管平滑肌細胞中對候選基因進行功能驗證；最后通過小鼠模型對重點基因進行體內功能研究，特別關注了FES基因在動脈粥樣硬化和血壓調節中的作用。
多效基因的系統識別
研究人員首先對已知的血管疾病GWAS位點進行了系統性分析。通過整合來自不同血管疾病的遺傳學數據，他們發現多個遺傳位點顯示出對多種血管疾病的共同影響，提示存在多效基因。利用功能基因組學方法，研究團隊成功鑒定出一組可能的致病基因，其中部分基因確實表現出對多種血管疾病的共同影響。
CRISPR篩選驗證基因功能
為了驗證這些候選基因的功能，研究人員采用了CRISPR基因敲除篩選技術。結果表明，許多被鑒定的基因確實對血管平滑肌細胞的行為具有重要影響。特別值得關注的是，研究人員通過實驗驗證了FES、BCAR1、CARF和SMARCA4等基因在調節血管平滑肌細胞功能中的關鍵作用。
FES基因的深入功能研究
研究人員特別聚焦于FES基因的功能研究，該基因被證明同時對冠狀動脈疾病和高血壓具有影響。實驗結果顯示，FES基因通過調節參與血管重塑的相關基因表達來發揮其功能。更重要的是，在動物模型中，Fes基因敲除不僅促進了動脈粥樣硬化的發展，還導致了血壓升高，這為理解該基因在血管疾病中的多重作用機制提供了直接證據。
這項研究的結論部分明確指出，整合功能基因組學分析是識別復雜疾病致病基因的有效策略。研究發現的多效基因為理解不同血管疾病之間的共同病理生理機制提供了新的視角。特別是FES等基因的鑒定和功能驗證，不僅增進了我們對血管疾病遺傳基礎的認識，更重要的是為開發新的治療策略提供了潛在靶點。
該研究的討論部分進一步強調了多效基因在復雜疾病研究中的重要性。研究人員指出，理解同一個基因如何影響不同血管疾病的機制，將有助于開發針對多種血管疾病的共同治療策略，實現"一石多鳥"的治療效果。此外，研究中建立的分析框架和方法也為其他復雜疾病的研究提供了可推廣的研究范式。
這項研究的創新之處在于將遺傳學發現與功能驗證緊密結合，不僅回答了"哪些基因是致病的"這一基礎問題，還深入探索了"這些基因如何致病"的機制問題。這種從遺傳關聯到功能機制的研究路徑，代表了當前復雜疾病研究的重要發展方向，為血管疾病的精準防治奠定了堅實的科學基礎。
