《The FASEB Journal》：Unexplored Domain: The Unconventional T Cells in the Male Genitourinary Tract and Related Diseases
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本綜述系統闡述了男性泌尿生殖道中非常規T細胞（主要包括γδ T細胞、自然殺傷T細胞（NKT）和黏膜相關恒定T細胞（MAIT））的亞型、分布和功能。文章聚焦于這一相對未被深入探索的領域，總結了它們在維持局部免疫穩態、防御病原體入侵以及參與相關疾�。ㄈ绺腥竞筒辉邪Y）中的關鍵作用，并探討了其作為生物標志物和治療靶點的臨床潛力。
在人體復雜的免疫大軍中，除了我們熟知的常規T細胞，還存在著一類特殊的“先鋒部隊”和“多面手”——非常規T細胞。它們主要包含γδT細胞、自然殺傷T細胞（NKT）和黏膜相關恒定T細胞（MAIT）。這些細胞不按常理出牌，其抗原識別不依賴于經典的主要組織相容性復合體（MHC），能快速響應，兼具先天性和適應性免疫特性，是黏膜屏障防御和免疫調節的關鍵角色。然而，長期以來，人們對它們在男性泌尿生殖道這一獨特而重要的系統中的具體表現知之甚少。這篇綜述旨在揭開這一領域的神秘面紗。
男性泌尿生殖道的免疫挑戰
男性泌尿生殖系統（包括睪丸、附睪、前列腺、精囊、尿道等）是一個半開放系統，肩負著生殖和排尿的雙重功能，時刻面臨病原體（如大腸桿菌）入侵的風險。感染可引發前列腺炎、附睪炎、尿道炎等多種疾病，甚至導致不育。更重要的是，該系統內部存在精密的免疫平衡：一方面，需要對自身的生殖細胞（如精子）保持“免疫耐受”，避免自身免疫攻擊；另一方面，又必須對外來病原體發起強有力的“免疫防御”。這種獨特的“免疫特權”與“免疫防御”的共舞，尤其是在睪丸和附睪中，構成了一個復雜的免疫微環境，而非常規T細胞正是這個舞臺上的核心演員之一。
非常規T細胞家族巡禮
在深入男性泌尿生殖道之前，我們先認識一下三位主角：
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γδT細胞：攜帶由γ和δ鏈組成的T細胞受體（TCR）。在人體內，主要根據Vδ鏈的使用分為Vδ1+和Vδ2+亞群。Vδ2+（尤其是Vγ9+Vδ2+）是外周血中的主要亞群，而Vδ1+則在多種組織中富集。它們能識別磷酸抗原，具有抗感染和抗腫瘤活性。
- 2.
自然殺傷T細胞（NKT）：同時表達αβTCR和NK細胞表面標記，其抗原由CD1d分子遞呈。I型NKT細胞具有半恒定的TCR，識別α-半乳糖神經酰胺（α-GalCer）等脂質抗原。
- 3.
黏膜相關恒定T細胞（MAIT）：具有半恒定的αβTCR，通過MHC-I類相關蛋白MR1識別微生物核黃素代謝產物（如5-OP-RU），是抗細菌感染的重要戰士。
男性泌尿生殖道中的非常規T細胞分布圖
研究表明，非常規T細胞廣泛存在于男性泌尿生殖道的各個器官，且分布具有組織特異性，在某些部位高度富集。
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睪丸：在模型動物（如小鼠）中，γδT細胞是睪丸中的主要T細胞群，可占CD3+T細胞的一半，并且是睪丸內白細胞介素-17（IL-17）的主要生產者。它們主要在青春期后依賴共生微生物和Toll樣受體4（TLR4）/IL-1α/IL-23信號通路擴增。NKT細胞在大鼠睪丸中比例很高，但在獼猴睪丸中比例較低。MAIT細胞在獼猴睪丸中未檢測到。由于樣本獲取和檢測技術的限制，人類睪丸中非常規T細胞的直接證據很少，但推測其同樣存在并發揮關鍵作用。
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附睪：小鼠附睪中γδT細胞同樣高度富集，占T淋巴細胞的30%-70%，且其密度從附睪頭部到尾部逐漸增加，提示它們在不同區域承擔不同的免疫監視功能。NKT細胞可通過單細胞轉錄組測序鑒定，但流式細胞術難以檢測。MAIT細胞尚未被明確鑒定。
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附屬腺體（前列腺、精囊）：小鼠前列腺和精囊中的γδT細胞約占T細胞的20%，其Vγ鏈組成和細胞因子產生譜（同時產生IL-17和干擾素-γ（IFN-γ））與睪丸中的不同。人類良性前列腺增生（BPH）組織中存在γδT細胞、NKT細胞和MAIT細胞。大鼠前列腺中NKT細胞比例異常高（約30%）。
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尿道：人類陰莖尿道黏膜中存在γδT細胞和NKT細胞，而小鼠尿道中T細胞數量很少。
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精液：精液中的白細胞部分來源于睪丸和附睪。γδT細胞是精液中重要的非常規T細胞群，約占T細胞的40%，且以組織駐留特性的Vδ1+亞型為主，與外周血以Vδ2+為主的情況截然不同。這使得精液γδT細胞成為了解男性泌尿生殖道局部免疫狀態的獨特窗口。
從旁觀者到關鍵角色：在疾病中的臨床意義
非常規T細胞不僅在維持生理平衡中起作用，更在疾病發生發展中扮演了重要角色，展現出作為生物標志物和治療靶點的潛力。
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前列腺癌：患者外周血中的MAIT細胞數量雖無顯著變化，但其增殖能力和細胞因子（如IFN-γ）分泌功能受損。有趣的是，前列腺癌組織中MAIT細胞富集與患者更好的無進展生存期（PFS）相關。外周血和前列腺組織中的γδT細胞亞群比例變化不顯著，但高級別腫瘤中其浸潤有減少趨勢。NKT細胞的研究結果不完全一致，有研究顯示晚期患者其數量和IFN-γ產生能力下降。
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泌尿生殖道感染：在急性尿道炎患者的尿道分泌物中，γδT細胞是培養出的主要T細胞亞群，提示其快速響應感染。免疫缺陷男性患者的循環MAIT細胞對細菌刺激的反應能力減弱，但MAIT細胞可在尿路感染（UTI）患者的尿液中檢出。
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免疫相關不孕：當男性生殖道感染（如沙眼衣原體）或存在抗精子抗體時，精液中的γδT細胞數量會顯著升高。研究表明，感染可激活組織駐留的γδT細胞，它們在不依賴MHC的情況下識別病原體甚至精子抗原，進而可能啟動針對精子的自身免疫反應，成為連接感染與免疫性不孕的關鍵橋梁。
挑戰與未來方向
盡管取得了進展，該領域仍面臨挑戰。首先，對人類男性生殖道，尤其是附睪、精囊等組織中非常規T細胞的表征仍很不充分，對MAIT細胞的了解尤其欠缺。其次，目前知識大多源于小鼠等模型動物，但人與小鼠在非常規T細胞的亞群定義、分布和功能上存在顯著差異，限制了動物研究結論向人類的直接轉化。未來研究需結合單細胞轉錄組、空間多組學、高維流式細胞術等先進技術，加強對人類樣本的直接分析。同時，利用類器官或人源化小鼠模型，深入研究非常規T細胞在感染、腫瘤和不孕癥中的具體機制。最終，基于它們在精液、尿液等無創樣本中的變化，開發新型診斷生物標志物；并針對其功能設計免疫療法，為治療男性泌尿生殖道疾病提供新策略。
總之，男性泌尿生殖道中富集的非常規T細胞是維系局部免疫平衡的核心力量，它們從防御前線到免疫調控的多元角色正被逐步揭示。隨著研究的深入，這群“特殊戰士”有望從基礎的免疫學概念，走向臨床診斷和治療的舞臺中央。
