溫度敏感性栓塞劑TACE聯(lián)合HAIC與靶向/免疫治療用于不可切除原發(fā)性肝癌的臨床療效探索：一項(xiàng)關(guān)于多模式聯(lián)合治療方案轉(zhuǎn)化潛力的初步研究
《Journal of Hepatocellular Carcinoma》：Clinical Efficacy Exploration of Temperature-Sensitive Embolic Agent TACE Combined with HAIC and Targeted/Immunotherapy for Unresectable Primary Liver Cancer
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本文為一項(xiàng)小樣本回顧性病例系列研究，探討了TEM-TACE聯(lián)合HAIC及靶向/免疫治療這一多模式方案在治療不可切除原發(fā)性肝癌（包括HCC和ICC）中的安全性與初步療效。研究發(fā)現(xiàn)，該方案在4例患者中均實(shí)現(xiàn)了腫瘤的部分緩解（PR），客觀緩解率（ORR）與疾病控制率（DCR）均達(dá)100%，并使2例患者成功轉(zhuǎn)化、接受了根治性手術(shù)切除。文章強(qiáng)調(diào)，與傳統(tǒng)栓塞劑相比，溫度敏感性栓塞劑可實(shí)現(xiàn)外周血管精確栓塞與藥物緩釋，顯著縮小腫瘤體積，為不可切除ICC的轉(zhuǎn)化治療提供了新思路。
引言
原發(fā)性肝癌是中國(guó)最常見的癌癥之一，也是癌癥相關(guān)死亡的主要原因，主要包括肝細(xì)胞癌（HCC）和肝內(nèi)膽管癌（ICC）。多數(shù)患者因合并乙肝病毒感染和肝硬化，確診時(shí)已屬晚期，失去了手術(shù)切除的機(jī)會(huì)，預(yù)后較差。目前，局部與全身治療的聯(lián)合應(yīng)用療效得到廣泛認(rèn)可。其中，經(jīng)動(dòng)脈化療栓塞（TACE）和肝動(dòng)脈灌注化療（HAIC）是不可切除HCC最常用的局部治療方法。靶向治療（如樂(lè)伐替尼）和免疫治療（如PD-1/PD-L1抑制劑）則是首選的全身抗腫瘤手段。研究表明，靶向/免疫治療與局部治療聯(lián)用可產(chǎn)生協(xié)同增效作用。然而，傳統(tǒng)TACE栓塞劑（如碘油、載藥微球、明膠海綿顆粒）受粒徑和形態(tài)限制，難以實(shí)現(xiàn)腫瘤外周血管的有效栓塞，影響療效。溫度敏感性液體栓塞劑作為一種新型載藥栓塞材料，具有獨(dú)特的理化優(yōu)勢(shì)：室溫下為液態(tài)，流動(dòng)性高，易于通過(guò)導(dǎo)管輸送至腫瘤血管床深部；當(dāng)環(huán)境溫度超過(guò)其最低臨界共溶溫度（LCST）時(shí)，會(huì)發(fā)生快速相變固化，形成穩(wěn)定的固態(tài)栓塞劑，實(shí)現(xiàn)對(duì)腫瘤外周血管的精確、長(zhǎng)效栓塞。此外，其獨(dú)特的分子結(jié)構(gòu)可實(shí)現(xiàn)術(shù)中實(shí)時(shí)顯影，固化后形成的三維網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)能夠?qū)崿F(xiàn)化療藥物的緩釋，避免藥物突釋，提高生物利用度并減少副作用。
病例展示
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病例1：患者因“發(fā)現(xiàn)肝占位性病變10余天”入院，增強(qiáng)CT顯示肝左葉HCC（11×8 cm），可能侵犯肝靜脈，直接手術(shù)切除肝衰竭風(fēng)險(xiǎn)高。經(jīng)多學(xué)科討論，采用TEM-TACE聯(lián)合HAIC及靶向/免疫治療方案。術(shù)中經(jīng)腫瘤供血?jiǎng)用}注入5 mL溫度敏感性栓塞劑與30 mg表柔比星的混合物。術(shù)后給予FOLFOX方案行動(dòng)脈灌注化療，靜脈輸注卡瑞利珠單抗200 mg，并口服樂(lè)伐替尼。三周后復(fù)查，甲胎蛋白（AFP）和維生素K缺乏或拮抗劑-II誘導(dǎo)蛋白（PIVKA-II）顯著下降。CT顯示腫瘤縮小至7.5×7 cm，縮瘤率達(dá)30.7%，根據(jù)mRECIST標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估為部分緩解（PR）。隨后按計(jì)劃行腹腔鏡左半肝切除術(shù)，術(shù)后病理證實(shí)為HCC。截至2025年9月，隨訪5個(gè)月未見復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移。
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病例2：患者因“活動(dòng)后氣促、乏力3月，雙下肢水腫2周”就診，檢查發(fā)現(xiàn)肝占位。CT顯示肝右葉巨大HCC（10.4×8.4 cm），伴腹膜后多發(fā)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，可能侵犯鄰近血管，無(wú)手術(shù)指征。采用TEM-TACE聯(lián)合HAIC及免疫治療方案。術(shù)后行動(dòng)脈灌注化療（奧沙利鉑150 mg+雷替曲塞4 mg），聯(lián)合靜脈輸注卡瑞利珠單抗200 mg，每3周一個(gè)周期。截至2025年9月，患者共接受3次介入治療。隨訪CT顯示腫瘤縮小至4×3.6 cm，縮瘤率達(dá)56.7%；腫大淋巴結(jié)明顯縮小；腫瘤標(biāo)志物也顯著下降。根據(jù)mRECIST標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估為PR，但因家屬顧慮患者年齡而拒絕手術(shù)治療。
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病例3：患者因“發(fā)現(xiàn)肝占位性病變3天余”入院，增強(qiáng)磁共振顯示肝左葉及肝門區(qū)占位，疑為膽管細(xì)胞癌，伴肝動(dòng)脈-門靜脈瘺及門靜脈左支癌栓。患者術(shù)前肝功能Child?Pugh B級(jí)，手術(shù)切除后肝衰竭風(fēng)險(xiǎn)較高。采用TEM-TACE聯(lián)合HAIC及靶向/免疫治療方案。術(shù)后行動(dòng)脈灌注化療（奧沙利鉑150 mg+雷替曲塞4 mg），聯(lián)合靜脈輸注替雷利珠單抗200 mg，并口服樂(lè)伐替尼。三周后復(fù)查，AFP、PIVKA-II及糖類抗原199（CA199）均顯著下降。CT顯示腫瘤體積較基線縮小，縮瘤率達(dá)38.1%，根據(jù)mRECIST標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估為PR。同樣因家屬顧慮手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)拒絕手術(shù)，截至2025年9月隨訪2個(gè)月。
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病例4：患者因“發(fā)現(xiàn)肝占位性病變5天”入院，CT顯示肝內(nèi)多發(fā)結(jié)節(jié)（以左肝為主，最大約11.8×8.0 cm），疑為ICC伴肝內(nèi)多發(fā)轉(zhuǎn)移，無(wú)手術(shù)指征。采用TEM-TACE聯(lián)合HAIC及靶向治療方案。術(shù)后給予FOLFOX方案行動(dòng)脈灌注化療，聯(lián)合口服樂(lè)伐替尼。三周后復(fù)查，AFP、PIVKA-II及CA199均顯著下降。CT顯示腫瘤縮小至8×4.5 cm，縮瘤率達(dá)46.2%，根據(jù)mRECIST標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估為PR。隨后按計(jì)劃行腹腔鏡左半肝切除術(shù)，術(shù)后病理證實(shí)為ICC。截至2025年9月，隨訪2個(gè)月未見復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移。
討論
本研究納入的4例患者初診時(shí)均被診斷為不可切除的原發(fā)性肝癌，包括2例HCC和2例ICC。所有患者接受TEM-TACE聯(lián)合HAIC及靶向/免疫治療的多模式治療方案后，均根據(jù)mRECIST標(biāo)準(zhǔn)達(dá)到PR，平均腫瘤縮小率達(dá)42.3%，ORR和DCR均達(dá)到100%。其中2例患者成功接受轉(zhuǎn)化手術(shù)，另2例也達(dá)到了可手術(shù)切除的條件。安全性方面，根據(jù)Clavien–Dindo分級(jí)，4例患者介入術(shù)后僅出現(xiàn)I–II級(jí)并發(fā)癥，經(jīng)對(duì)癥處理后明顯好轉(zhuǎn)，未見嚴(yán)重介入相關(guān)不良反應(yīng)。與既往關(guān)于傳統(tǒng)TACE聯(lián)合HAIC的研究相比，本研究在ICC患者中觀察到的轉(zhuǎn)化療效，為這一特定類型肝癌的治療提供了新方向。同時(shí)，本研究中不可切除肝癌患者的DCR、ORR及腫瘤縮小率均不劣于既往報(bào)道，充分體現(xiàn)了溫度敏感性栓塞劑的技術(shù)優(yōu)勢(shì)。
局限性
本研究仍存在一定局限。首先，這是小樣本病例報(bào)告，僅納入4例患者，可能存在選擇偏倚。其次，患者隨訪時(shí)間相對(duì)較短，因此未能獲得如無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）和總生存期（OS）等長(zhǎng)期療效指標(biāo)。
結(jié)論
綜上所述，對(duì)于腫瘤直徑大于10厘米、肝功能Child-Pugh A/B級(jí)的不可切除原發(fā)性肝癌，TEM-TACE聯(lián)合HAIC及靶向/免疫治療的多模式治療方案安全有效，可顯著縮小腫瘤體積并實(shí)現(xiàn)手術(shù)轉(zhuǎn)化。該方案為ICC的轉(zhuǎn)化治療提供了新思路，但其長(zhǎng)期療效尚需通過(guò)多中心、大樣本、長(zhǎng)期隨訪的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證。
