疼痛，尤其是中重度慢性疼痛，是長期困擾臨床與社會的頑疾。阿片類藥物之所以仍被廣泛使用，根本原因在于它們的鎮痛強度與起效速度在很多場景中難以替代。但阿片類藥物的代價同樣清晰：呼吸抑制和成癮等副作用，往往隨著劑量上升而疊加出現，形成難以突破的臨床困境。阿片類藥物濫用與過量已演變為公共衛生危機，被稱為“阿片危機”。阿片危機每年造成近10萬人死亡，主要分布在北美和加拿大等地。在我國，隨著老齡化加速以及腫瘤、術后和慢性疼痛患者數量增加，強效鎮痛的臨床需求持續上升；同時，阿片類藥物在嚴格處方和分級管理體系下使用，使臨床醫生在鎮痛充分性與用藥安全性之間面臨現實權衡。這種現實困境，使得開發高效低毒的阿片鎮痛藥物成為疼痛治療領域亟需解決的關鍵問題和臨床迫切需求。

傳統阿片類鎮痛藥（如嗎啡和芬太尼）通過占據受體的正構結合口袋啟動信號；而正向別構調節劑（Positive allosteric modulators, PAMs）結合在受體的變構位點，給受體裝上一個增益開關：當正構激動劑存在時，它提高受體對正構激動劑的響應效率，從而實現“等效鎮痛、更低劑量”。這一策略備受關注的原因在于它天然指向減量增效，理論上也更有機會把副作用風險往下壓。然而，PAM的概念并不新，真正限制其發展的是機制層面的未知。此前，百時美施貴寶公司通過高通量實體篩選已發現BMS-986187、BMS-986122等少數阿片受體PAMs，但普遍面臨三個難題：效力不足、選擇性不理想和分子作用機制不明確。

2026年2月11日，中國科學院上海藥物研究所徐華強、高召兵團隊，上海交通大學莊友文、張健團隊，聯合美國北卡羅萊納大學教堂山分校 Bryan L. Roth 團隊等多家單位，在國際頂級綜合性期刊Science Advances在線發表了一項關于阿片類鎮痛藥物設計的重要研究成果“Structure-based design of an opioid receptor modulator for enhanced morphine analgesia”。研究團隊通過結構導向成功設計研發出新型阿片受體變構調節先導分子MPAM-15。研究發現，MPAM-15與嗎啡聯用時可顯著增強嗎啡鎮痛效應，使低一倍劑量的嗎啡達到與高劑量相當的鎮痛效果；同時，在等效鎮痛條件下，嗎啡引起的呼吸抑制與成癮等劑量限制性不良反應未隨鎮痛增強而加重。這項工作為“阿片減量”的鎮痛策略提供了更清晰的理論基礎與更可操作的藥物設計模板和思路。

為發掘阿片受體的變構調節新位點，研究團隊首先利用冷凍電鏡技術解析獲得了BMS-986187和激動劑SNC80共結合下δOR-Gi信號復合物，以及BMS-986122和激動劑DAMGO共結合下μOR-Gi信號復合物的高分辨率結構，整體分辨率分別達到2.97 ?與2.65 ?（圖1A-D）。結構分析表明，BMS-986187與BMS-986122在阿片受體中占據不同結合位點，否定了之前文獻報道的基于藥理學數據得到的兩者結合相同位點的結論。其中，BMS-986187結合在δOR跨膜區近胞外側TM2-TM4之間凹槽口袋，該位點在阿片受體家族之間較為保守；而BMS-986122結合到μOR近胞內側ICL2上方口袋（圖1E）。研究團隊對兩者結合位點皆通過放射性配體技術和BRET等多種分子藥理學方法進行了確證。不僅如此，研究團隊還找到了決定BMS-986187選擇性結合δOR的關鍵氨基酸殘基A123^3.27, 在μOR和κOR中對應的是異亮氨酸。基于此，研究團隊將BMS-986187中的甲氧芐基部分替換為剛性更強的苯乙炔基，成功得到了對δOR具備高度受體亞型選擇性的新型PAM，命名為DPAM1。

研究團隊注意到，BMS-986122雖能增強μOR激動劑的效應，但總體PAM活性弱于δOR上的BMS-986187。于是，研究人員把目光轉向一個更具潛力的方向：既然BMS-986187在δOR中占據的變構口袋在阿片受體家族中相對保守，是否可以借助這一區域的結構信息，設計出更強效的μOR的新型PAM。

沿著這一思路，研究團隊保留關鍵藥效骨架，并結合結構提示對疏水基團進行篩選優化；同時引入系統性的子結構檢索、商業化合物庫虛擬對接與實驗驗證迭代，從大量候選中篩出苗頭化合物并逐步優化，最終得到MPAM-15（圖2A-D）。細胞水平藥理結果顯示，相比BMS-986122與BMS-986187，MPAM-15在μOR上表現出更強的協同增強效應，是當前已知最為強效的μOR PAM；在以不同阿片受體的代表性正構配體進行評估時，MPAM-15對μOR 的功能偏好性至少達16倍（圖2E）。

為了驗證MPAM-15的結合構象與變構活性，研究團隊解析了MPAM-15分別結合μOR和κOR的復合物結構，發現MPAM-15在μOR中占據的變構位點與此前提出的模型高度一致，并且在κOR中也可觀察到相近的結合方式。這些證據共同支持：MPAM-15所利用的變構調控模式具有一定的受體家族保守性，這也解釋了其在多個阿片受體上可表現出PAM活性（圖2F-L）。研究人員進一步通過計算分子動力學模擬的數據提出，MPAM-15傾向于限制μOR在關鍵跨膜螺旋（尤其TM3）上的構象波動，將受體穩定在高效激活的構象狀態，并使受體更偏向于μOR經典激活態的構象集合；這一過程與GPCR中高度保守的關鍵位點（N3.35）相關，并與鈉離子口袋的構象在受體激活過程中的切換有關。

為探究MPAM-15的藥效，研究團隊在多種小鼠疼痛模型中開展了其對嗎啡鎮痛效應和副作用的評估。研究發現，MPAM-15與嗎啡聯用可以顯著增強鎮痛，使低劑量嗎啡達到與更高劑量嗎啡相當的鎮痛效果（圖3A-F）。藥代動力學結果支持 MPAM-15具備良好的透腦性，為其在中樞疼痛調控中的作用提供了合理解釋。在實現等效鎮痛的給藥條件下，研究團隊觀察到：與單用更高劑量嗎啡相比，MPAM-15聯用低劑量嗎啡時，呼吸抑制與便秘并未出現相應程度的加重，整體表現更接近對照水平。對于成癮行為，研究團隊發現MPAM-15單獨給藥未顯示獎賞效應；與嗎啡聯用時仍可觀察到嗎啡相關的成癮性，但強度較同劑量嗎啡單藥呈減弱趨勢（圖3G-I）。總體而言，這些結果共同指向：MPAM-15更符合“減量增效”的定位，幫助把鎮痛窗口往更安全的方向移動。研究團隊還通過拮抗劑干預進一步驗證了聯用增效主要由μOR介導，這些研究結果為未來更精細化的適應癥選擇與聯用策略提供了關鍵線索。

本研究的意義并不局限于阿片受體。作者進一步分析了76個含有保守位點 N3.35的A類GPCR結構（含AlphaFold預測結構模型），提示N3.35鄰近區域可能普遍存在潛在變構口袋，并且N3.35的構象取向與受體激活狀態相關。這意味著該項工作不僅為鎮痛藥研發提供新路徑，也可能為其他GPCR靶點的變構藥物設計提供可遷移的方法論。

本項研究進展是研究團隊在阿片受體領域長期深耕的又一重要成果。2022 年，徐華強/莊友文團隊聯合謝欣團隊、王明偉團隊在《Cell》發表研究，首次解析了嗎啡、芬太尼等經典阿片類藥物與μOR的結合模式，揭示了不同阿片類藥物的識別機制和信號偏向性調控規律，為信號偏向類阿片類藥物的設計開發提供了精準模板。2023年，徐華強/莊友文團隊聯合Bryan L. Roth團隊再次在《Cell》發表研究，通過解析阿片受體家族四個亞型（μOR、δOR、κOR、NOPR）與各自內源性阿片肽結合的高分辨率結構和系統性藥理活性表征，闡明了阿片肽對不同受體亞型的選擇性識別機制和通用激活模式，提出了“信使-信箱-效能”的配體識別模型，為基于內源性多肽的藥物設計提供了結構基礎。從揭示經典阿片類藥物的結合和信號傳導機制，到闡明內源性阿片肽的選擇性調控規律，再到本次成功理性設計新型“減量增效”的PAM，實現阿片受體變構調節劑從高通量盲篩到理性設計的跨越。研究團隊的系列工作層層遞進，逐步深化了對阿片受體信號調控的分子機制網絡認識，為該領域的藥物研發提供了從理論基礎到新型藥物合理設計發現的完整解決方案。

本研究冷凍電鏡數據在上海藥物所高峰電鏡中心收集。上海藥物所王悅博士、羅平博士、許海燕博士、詹麗博士，上海交通大學在讀博士生李明玉，以及北卡羅來納大學教堂山分校Kensuke Sakamoto、Jing Wang、Xi-Ping Huang為本文的共同第一作者。上海藥物所徐華強研究員、高召兵研究員，上海交通大學莊友文研究員、張健教授，以及北卡羅來納大學教堂山分校Bryan L. Roth教授為論文的共同通訊作者。參與本次研究的還有上海藥物所陸曉杰研究員、楊德華研究員、程曦研究員等。該工作獲得了國家自然科學基金委、科技部重點研發計劃、上海市科技重大專項/面上以及何享健青年科學家項目等經費資助。

文章鏈接：https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.aea9832

圖1. δOR–Gi–SNC80–BMS187與μOR–Gi–DAMGO–BMS122的冷凍電鏡結構對比

A：所用配體的化學結構；B：定量比較兩種PAM在不同阿片受體/不同激動劑條件下的變構“協同增效因子”；熱圖顏色越深表示協同越強。C–D：δOR復合物與μOR復合物的冷凍電鏡密度與整體結構示意圖；E：兩個結構疊合后顯示 BMS187與BMS122在受體中的結合口袋/方式并不相同；并結合突變數據支持各自關鍵相互作用位點。

圖2. MPAM-15的藥理學表征。A-D：MPAM-15的虛擬篩選及結構優化流程；E：MPAM-15 在四種阿片受體上的變構調節特性；F-L：MPAM-15結合μOR和κOR的冷凍電鏡結構以及結合模式。

圖3. MPAM-15顯著增強嗎啡鎮痛效果，無明顯副作用加劇。A：MPAM-15單獨使用時在熱板實驗中的劑量依賴性鎮痛效應；B-F：MPAM-15 與嗎啡聯合使用時在熱板實驗、甩尾實驗以及福爾馬林誘導的痛覺反應實驗中均顯著增強鎮痛效應；G：條件位置偏好測試顯示，MPAM-15與嗎啡聯用組的成癮性評分較低，表明MPAM-15 未顯著增加成癮風險；H-I：MPAM-15與嗎啡聯合使用后顯示該聯合用藥方案未加劇便秘（H），也未加重呼吸抑制（I）。

（供稿部門：徐華強課題組）