2026年2月6日，中國科學院上海藥物研究所張翾課題組與中國科學院昆明動物研究所何永捍團隊合作，在Journal of Controlled Release期刊發表了題為“Dual-payload small-molecule drug conjugates enable bystander anticancer activity with reduced nonspecific release” 的研究成果，創新性地提出一種雙載荷小分子藥物偶聯物（SMDC，Small Molecule-Drug Conjugate）設計策略。

作為一類極具發展潛力的藥物干預形式，SMDC憑借分子量小、組織滲透性強等優勢，在腫瘤治療領域受到廣泛關注。然而，傳統單載荷SMDC在臨床應用中仍存在顯著局限，難以兼顧療效提升與安全性控制。當前，全球SMDC相關研究主要聚焦于靶向配體優化、載荷類型拓展以及腫瘤微環境響應型連接子的開發，但如何在增強腫瘤靶向殺傷效應的同時有效降低毒副作用、拓寬治療窗口，仍是該領域亟待突破的核心科學問題。本研究創新性地將雙載荷策略引入SMDC體系，在實現高效腫瘤靶向遞送的基礎上成功激活旁觀者抗腫瘤效應，并顯著降低由藥物非特異性內吞引發的毒性風險，從而為SMDC在療效與安全性之間實現系統性平衡提供了一種全新的設計范式。

為驗證該設計策略的可行性與優越性，研究團隊以前期自主開發的肝靶向蛋白降解嵌合體（LIVTAC，Liver-Targeting Chimera）為模型體系，構建了第二代雙載荷分子Bi-LIVTAC。體外研究表明，Bi-LIVTAC在ASGPR高表達的肝癌細胞中，展現出優于單載荷LIVTAC的蛋白降解效率和抗腫瘤活性。與此同時，得益于分子尺寸增大及理化性質的優化，Bi-LIVTAC在ASGPR低表達細胞中的被動攝取被顯著限制，且其細胞毒性呈現高度受體依賴性，在多種正常細胞系中均未觀察到明顯毒性，體現出良好的安全性。更為重要的是，研究團隊通過體外共培養模型，首次明確證實雙載荷SMDC可產生顯著的旁觀者抗腫瘤效應，對受體低表達的鄰近腫瘤細胞具有較強的抗增殖作用，具備克服腫瘤異質性的潛力。在Huh-7肝癌移植瘤模型中，Bi-LIVTAC單藥治療即可產生顯著的抑瘤效果，而與一線抗肝癌藥物索拉非尼聯用，更可實現腫瘤完全消退，且未引發血小板減少等在靶毒性，系統安全性良好。該研究不僅充分驗證了雙載荷策略在同步提升SMDC療效與安全性方面的獨特優勢，而且在不同遞送靶點（如葉酸受體）及多類型載荷（如細胞毒素和熒光探針）體系中均獲得了成功驗證，體現了該策略的廣泛適用性與平臺化潛力。

上海藥物所與中國藥科大學聯培博士研究生陳川杰、昆明動物所博士研究生潘永漲和沈陽藥科大學聯培碩士研究生張娜為本論文的共同第一作者，上海藥物所張翾研究員和昆明動物所何永捍研究員為論文的共同通訊作者。該工作得到了國家科技重大專項、國家自然科學基金面上項目、中國科學院人才計劃等項目的資助。

全文鏈接：https://doi.org/10.1016/j.jconrel.2026.114695

雙荷載SMDC設計策略示意圖

（供稿部門：張翾課題組）