膿毒癥是一種由宿主對(duì)感染反應(yīng)失調(diào)引起的危及生命的器官功能障礙，是全球重癥監(jiān)護(hù)病房（ICU）的主要死亡原因。當(dāng)膿毒癥發(fā)生于患有慢性肝病的患者時(shí)，會(huì)顯著加劇臨床進(jìn)程，導(dǎo)致慢加急性肝衰竭（ACLF）的發(fā)生。ACLF以急性肝功能失代償、嚴(yán)重全身炎癥反應(yīng)及因肝外器官衰竭導(dǎo)致的高短期死亡率為特征。膿毒癥與ACLF相互交織，形成惡性循環(huán)：膿毒癥常誘發(fā)ACLF，而ACLF相關(guān)的免疫受損狀態(tài)又增加了對(duì)嚴(yán)重和復(fù)發(fā)性感染的易感性。研究表明，膿毒癥與ACLF的發(fā)病密切相關(guān)，尤其在乙型肝炎相關(guān)的ACLF患者中，感染會(huì)顯著增加疾病嚴(yán)重程度和死亡率。這種有害的協(xié)同作用導(dǎo)致28天死亡率可超過42.9%，對(duì)臨床醫(yī)生構(gòu)成重大挑戰(zhàn)。

精確的風(fēng)險(xiǎn)分層對(duì)于優(yōu)化資源分配、指導(dǎo)臨床決策至關(guān)重要。序貫器官衰竭評(píng)估（SOFA）評(píng)分是廣泛使用的評(píng)估器官功能障礙和預(yù)測(cè)危重患者（包括膿毒癥患者）死亡率的工具。然而，將其應(yīng)用于特定的ACLF合并膿毒癥患者群體時(shí)存在明顯局限性。它未明確納入關(guān)鍵的肝臟特異性預(yù)后決定因素，也未能捕捉到對(duì)該獨(dú)特人群病理生理和結(jié)局至關(guān)重要的免疫-炎癥和營(yíng)養(yǎng)軸動(dòng)態(tài)。其他肝臟特異性評(píng)分系統(tǒng)（如Child-Pugh、MELD）在此背景下也有其固有局限性。免疫-炎癥-營(yíng)養(yǎng)指標(biāo)在該背景下尤為重要。例如，中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值（NLR）、全身免疫炎癥指數(shù)（SII）提供了促炎細(xì)胞與免疫活性細(xì)胞平衡的洞察；營(yíng)養(yǎng)標(biāo)志物如預(yù)后營(yíng)養(yǎng)指數(shù)（PNI）不僅是營(yíng)養(yǎng)儲(chǔ)備的指標(biāo)，也是免疫能力和整體生理恢復(fù)力的重要預(yù)測(cè)因子；白蛋白-膽紅素（ALBI）分級(jí)提供了對(duì)肝功能儲(chǔ)備客觀而精細(xì)的評(píng)估。目前，尚缺乏一個(gè)綜合多方面免疫-炎癥-營(yíng)養(yǎng)信息、專門用于預(yù)測(cè)ACLF合并膿毒癥患者死亡率的模型。

這是一項(xiàng)在陜西省人民醫(yī)院進(jìn)行的回顧性單中心隊(duì)列研究。研究篩選了2020年1月至2025年10月期間入住ICU的所有成年患者。最終納入的研究人群為同時(shí)診斷為膿毒癥和ACLF的成年患者（≥18歲）。膿毒癥的定義遵循膿毒癥-3國(guó)際共識(shí)，需要疑似或確診的感染以及SOFA評(píng)分急性增加≥2分。ACLF的診斷基于中華醫(yī)學(xué)會(huì)制定的標(biāo)準(zhǔn)，特征為既往慢性肝病的急性或亞急性加重，關(guān)鍵診斷標(biāo)準(zhǔn)包括顯著黃疸和嚴(yán)重凝血功能障礙。排除標(biāo)準(zhǔn)包括年齡小于18歲、ICU住院時(shí)間少于24小時(shí)、存在嚴(yán)重的慢性腎病、心肺疾病或其他重大合并癥、肝細(xì)胞癌或其他惡性腫瘤以及肝移植術(shù)后患者。

臨床和實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)從入院后24小時(shí)內(nèi)系統(tǒng)提取。收集的變量包括：人口統(tǒng)計(jì)學(xué)和合并癥；生命體征；慢性肝病病因和并發(fā)癥（如乙型肝炎病毒（HBV）感染、失代償性肝硬化、肝性腦病（HE）、食管胃靜脈曲張出血（EVB）、腹水、急性腎損傷（AKI））；實(shí)驗(yàn)室參數(shù)；臨床評(píng)分（SOFA評(píng)分）；以及免疫-炎癥-營(yíng)養(yǎng)指標(biāo)，包括ALBI分級(jí)、NLR、血小板與淋巴細(xì)胞比值（PLR）、淋巴細(xì)胞與單核細(xì)胞比值（LMR）、PNI、SII和全身炎癥反應(yīng)指數(shù)（SIRI）。所有數(shù)據(jù)由兩名資深重癥監(jiān)護(hù)醫(yī)師獨(dú)立審查。

在應(yīng)用排除標(biāo)準(zhǔn)后，最終分析隊(duì)列包括246名膿毒癥合并ACLF患者，形成一個(gè)完整病例數(shù)據(jù)集。整個(gè)隊(duì)列被隨機(jī)分為訓(xùn)練集（75%）和驗(yàn)證集（25%）。統(tǒng)計(jì)分析包括使用曼-惠特尼U檢驗(yàn)和卡方檢驗(yàn)比較組間差異，使用Kaplan-Meier法進(jìn)行生存分析。在訓(xùn)練集中，使用單因素邏輯回歸分析評(píng)估每個(gè)變量與28天死亡率的關(guān)系。對(duì)單因素分析中顯著的變量采用最小絕對(duì)收縮和選擇算子（LASSO）回歸以解決多重共線性并選擇最相關(guān)的特征。LASSO回歸中系數(shù)非零的變量隨后被納入多因素邏輯回歸模型以構(gòu)建最終預(yù)測(cè)模型。基于最終的多因素邏輯回歸模型開發(fā)了可視化的列線圖。通過計(jì)算訓(xùn)練集和驗(yàn)證集的受試者工作特征曲線下面積（AUC）來評(píng)估列線圖的預(yù)測(cè)準(zhǔn)確性，通過校準(zhǔn)曲線評(píng)估模型校準(zhǔn)，并通過決策曲線分析（DCA）評(píng)估跨不同閾值概率的臨床凈獲益。

共246名患者被納入研究，其中91名（37.0%）發(fā)生28天死亡。訓(xùn)練集包含185名患者，驗(yàn)證集包含61名患者。兩組在人口統(tǒng)計(jì)學(xué)特征、生命體征、合并癥、實(shí)驗(yàn)室參數(shù)、免疫-炎癥-營(yíng)養(yǎng)指標(biāo)和臨床結(jié)局方面均達(dá)到良好平衡。總?cè)巳旱闹形荒挲g為54歲，女性132名（53.7%），男性114名（46.3%）。28天累積生存概率為63.0%。

246名患者的主要感染部位為：肺部（39.8%）、腹腔內(nèi)（30.1%）、泌尿道（11.4%）、血流（10.2%）、軟組織（4.1%）和其他（4.5%）。72.4%的患者接受了適當(dāng)?shù)某跏伎股�素治療。除肝功能衰竭外，最常見的器官衰竭是呼吸衰竭（RF，17.5%）、心力衰竭（HF，24.8%）和急性腎功能衰竭（ARF，9.3%）。

在訓(xùn)練集中進(jìn)行的單因素邏輯回歸分析確定了多個(gè)與死亡率增加顯著相關(guān)的變量，包括HE、EVB、D-二聚體（D-D）、活化部分凝血活酶時(shí)間（APTT）、凝血酶原時(shí)間（PT）、白細(xì)胞計(jì)數(shù)（WBC）和SOFA評(píng)分。球蛋白和凝血酶原時(shí)間活動(dòng)度（PTA）與死亡率呈負(fù)相關(guān)。在免疫-炎癥-營(yíng)養(yǎng)指標(biāo)中，NLR、PLR、SIRI、SII和淋巴細(xì)胞與白蛋白比值（LAR）是顯著的正向預(yù)測(cè)因子，而LMR和PNI是保護(hù)性因素。

基于訓(xùn)練集的結(jié)果，對(duì)單因素分析中顯著的變量進(jìn)行了LASSO回歸分析，通過10折交叉驗(yàn)證選擇最優(yōu)lambda值。LASSO回歸保留了HE、EVB、PTA、D-D、PT、球蛋白、ALBI、PLR、LMR、SIRI和LAR用于進(jìn)一步分析。訓(xùn)練集中的多因素邏輯回歸分析確定HE、D-D、PLR、LMR、ALBI和SIRI是28天死亡率的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。這些變量被整合到一個(gè)用于個(gè)體化風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)的預(yù)后列線圖中。

列線圖的預(yù)測(cè)準(zhǔn)確性通過ROC曲線分析進(jìn)行評(píng)估。在訓(xùn)練集中，AUC為0.907，在驗(yàn)證集中為0.862。該模型的區(qū)分能力顯著優(yōu)于SOFA評(píng)分（訓(xùn)練集AUC = 0.651，驗(yàn)證集AUC = 0.624）。校準(zhǔn)曲線顯示兩個(gè)隊(duì)列中預(yù)測(cè)概率與觀察結(jié)果之間具有良好的一致性。決策曲線分析進(jìn)一步證實(shí)了該列線圖在廣泛閾值概率范圍內(nèi)具有臨床凈獲益。

該研究成功開發(fā)并嚴(yán)格驗(yàn)證了一個(gè)創(chuàng)新的預(yù)后列線圖，整合了肝性腦病、D-二聚體以及四個(gè)免疫-炎癥-營(yíng)養(yǎng)指標(biāo)（PLR、LMR、ALBI和SIRI），用于預(yù)測(cè)ACLF合并膿毒癥患者的28天死亡率。該模型表現(xiàn)出卓越的區(qū)分能力，在兩個(gè)隊(duì)列中的AUC值均超過0.86，顯著優(yōu)于SOFA評(píng)分的性能。其優(yōu)異的校準(zhǔn)性能和在廣泛風(fēng)險(xiǎn)閾值內(nèi)明確的臨床凈獲益進(jìn)一步證實(shí)了其穩(wěn)健性，凸顯了其立即應(yīng)用于臨床的潛力。

該模型的預(yù)后效能部分歸功于其對(duì)關(guān)鍵臨床并發(fā)癥（特別是HE）的整合。HE是晚期肝功能不全的直接表現(xiàn)，也是ACLF的基本病理生理特征。HE的發(fā)生不僅表明由于肝功能衰竭導(dǎo)致的氨清除受損，還表明顯著的全身性神經(jīng)炎癥和腦灌注改變，這些常因膿毒癥相關(guān)的全身炎癥反應(yīng)而加劇。因此，將HE納入模型概括了基于ACLF基本血流動(dòng)力學(xué)和代謝紊亂的疾病嚴(yán)重程度的關(guān)鍵方面，這些紊亂在膿毒癥的背景下會(huì)惡化。

該模型通過納入D-二聚體作為關(guān)鍵指標(biāo)，強(qiáng)調(diào)了凝血功能障礙的重要性。在膿毒癥和ACLF患者中，凝血功能障礙體現(xiàn)了一種復(fù)雜的雙重性。APTT延長(zhǎng)意味著必需凝血因子的肝臟合成受損，這是合成性肝功能衰竭的直接結(jié)果。相反，D-二聚體水平升高表明纖溶活性增強(qiáng)和微血栓形成，源于膿毒癥誘導(dǎo)的廣泛內(nèi)皮損傷、彌散性血管內(nèi)凝血（DIC）和全身炎癥。這種出血傾向和促血栓形成傾向并存的狀態(tài)建立了一種不穩(wěn)定的止血平衡。

該模型的主要?jiǎng)?chuàng)新在于有效整合了免疫-炎癥-營(yíng)養(yǎng)指標(biāo)。ALBI分級(jí)提供了比傳統(tǒng)評(píng)分更客觀、更精細(xì)的肝臟合成功能評(píng)估，因?yàn)樗�不受腹水和腦病主觀分級(jí)的影響。其強(qiáng)大的預(yù)測(cè)能力強(qiáng)調(diào)了基線肝臟儲(chǔ)備作為在膿毒癥等新打擊事件中生存的關(guān)鍵決定因素的重要性。SIRI是一個(gè)包含中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞和淋巴細(xì)胞的綜合指數(shù)，提供了全身炎癥環(huán)境的概覽。SIRI升高表明以中性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞水平升高為特征的促炎狀態(tài)占主導(dǎo)，同時(shí)伴有淋巴細(xì)胞減少所標(biāo)志的免疫耗竭。這種表型與膿毒癥和癌癥中的組織損傷和不良結(jié)局密切相關(guān)。在膿毒癥相關(guān)的ACLF背景下，高SIRI可能代表了引發(fā)多器官衰竭的不受控制的細(xì)胞因子風(fēng)暴。

此外，PLR和LMR進(jìn)一步完善了對(duì)免疫-炎癥和血栓形成環(huán)境的評(píng)估。PLR是一個(gè)反映炎癥應(yīng)激程度和宿主代償能力的復(fù)合標(biāo)志物。血小板減少癥是PLR的關(guān)鍵組成部分，在ACLF中很常見，原因是門脈高壓引起的脾臟扣押和衰竭肝臟產(chǎn)生的血小板生成素減少。同時(shí)，膿毒癥中常見的淋巴細(xì)胞減少表明免疫麻痹和腎上腺應(yīng)激反應(yīng)。因此，PLR升高概括了一種炎癥加劇與免疫能力受損并存的狀態(tài)，這與膿毒癥和肝衰竭等危重疾病的預(yù)后不良密切相關(guān)。相反，通常由淋巴細(xì)胞減少和單核細(xì)胞增多驅(qū)動(dòng)的LMR降低提供了獨(dú)特的預(yù)后信息。淋巴細(xì)胞減少表明適應(yīng)性免疫受損，而單核細(xì)胞計(jì)數(shù)升高反映了先天免疫系統(tǒng)的持續(xù)激活和持續(xù)的組織炎癥。在膿毒癥相關(guān)的ACLF患者中，低LMR與繼發(fā)感染和器官衰竭的風(fēng)險(xiǎn)增加特別相關(guān)，概括了免疫麻痹和持續(xù)炎癥負(fù)荷的雙重打擊。

與SOFA評(píng)分相比，該列線圖為這一特定患者群體提供了明顯優(yōu)勢(shì)。盡管SOFA評(píng)分是膿毒癥公認(rèn)且有效的預(yù)后工具，但其在膿毒癥誘發(fā)的ACLF中的主要局限性是缺乏特異性。它未能充分納入關(guān)鍵的肝臟特異性參數(shù)，也未能捕捉對(duì)ACLF病理生理學(xué)至關(guān)重要的免疫-炎癥-營(yíng)養(yǎng)軸的動(dòng)態(tài)。相比之下，該模型明確整合了這些維度，從而提高了其預(yù)測(cè)準(zhǔn)確性。此外，列線圖格式提供了一個(gè)用戶友好的界面，使臨床醫(yī)生能夠在床邊計(jì)算個(gè)體化的死亡風(fēng)險(xiǎn)。

該研究存在一些局限性。首先，回顧性和單中心設(shè)計(jì)本身引入了選擇偏倚的可能性，并限制了研究結(jié)果的普適性。在多中心前瞻性隊(duì)列中進(jìn)行外部驗(yàn)證對(duì)于確認(rèn)模型的穩(wěn)健性和可移植性至關(guān)重要。其次，盡管包含了全面的變量集，但某些潛在混雜因素的數(shù)據(jù)無法用于分析。第三，盡管樣本量和事件發(fā)生率達(dá)到了預(yù)后模型開發(fā)的常用推薦閾值，但最終模型中保留的預(yù)測(cè)因子數(shù)量需要對(duì)潛在過擬合保持警惕。第四，這是一項(xiàng)單中心研究，該模型尚未在其他人群或醫(yī)療環(huán)境中進(jìn)行外部驗(yàn)證。最后，應(yīng)用區(qū)域特定的ACLF診斷標(biāo)準(zhǔn)（中華醫(yī)學(xué)會(huì)標(biāo)準(zhǔn)）是一個(gè)重要的考慮因素。目前尚無普遍接受的ACLF定義，因此研究結(jié)果對(duì)于根據(jù)其他標(biāo)準(zhǔn)診斷的人群的普適性可能有限。

該研究成功開發(fā)并驗(yàn)證了一個(gè)創(chuàng)新的預(yù)后列線圖，整合了臨床并發(fā)癥、凝血參數(shù)和免疫-炎癥-營(yíng)養(yǎng)指標(biāo)，用于預(yù)測(cè)ACLF合并膿毒癥患者的28天死亡率。該模型表現(xiàn)出優(yōu)于SOFA評(píng)分的性能，并提供了一個(gè)實(shí)用的個(gè)體化風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具。該模型已進(jìn)行內(nèi)部驗(yàn)證并顯示出良好的性能；然而，在推薦更廣泛應(yīng)用之前，需要在獨(dú)立的多中心隊(duì)列中進(jìn)行外部驗(yàn)證以確認(rèn)其普適性和臨床實(shí)用性。該列線圖有望增強(qiáng)臨床決策，實(shí)現(xiàn)對(duì)高風(fēng)險(xiǎn)患者的早期干預(yù)，并成為臨床實(shí)踐和未來研究中有價(jià)值的風(fēng)險(xiǎn)分層工具。