《Journal of Hepatocellular Carcinoma》：Length of Hospital Stay in Patients with Primary Liver Cancer Undergoing Surgery: Risk Factors and Predictive Model Development
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本文通過構建和驗證一個列線圖預測模型，系統分析了原發性肝癌手術患者住院時長延長的術前風險因素，發現低血清膽堿酯酶、高纖維蛋白原、肝內膽管癌病理亞型和女性性別是獨立預測因子。該研究為術前識別高風險患者、優化臨床決策和資源分配提供了基于常規臨床數據的實用工具，有助于改善患者術后管理和加速康復進程。
原發性肝癌是全球范圍內最常見的惡性腫瘤之一，也是癌癥相關死亡的第三大原因。2020年，全球新確診的原發性肝癌病例約905,700例，導致約830,200例死亡。亞洲和非洲的疾病負擔最重，其中中國病例數約占全球總數的一半。其主要亞型為肝細胞癌（約占75–85%）和肝內膽管癌（約占10–15%）。
研究背景與目的
對于肝癌患者而言，手術切除是主要的根治性治療手段。隨著接受手術的患者數量增加，住院費用也在上升，并常導致住院時間延長。術后住院時間延長會增加院內獲得性并發癥的風險，并對患者預后產生不利影響。因此，在現代醫院管理中，縮短住院時長已成為改善預后和降低成本的重點。然而，決定肝癌患者術后住院時間的因素尚未完全明確。全球范圍內關于預測肝癌患者住院時間的研究有限，目前尚無經過良好驗證的預測模型。本研究旨在識別與原發性肝癌手術患者住院時間延長相關的關鍵風險因素，并開發一個預測模型以對患者進行風險分層。研究假設，入院時可獲得的常規臨床指標有助于預測哪些患者可能住院時間更長。
研究方法
本研究為一項單中心回顧性隊列研究，在中國醫科大學附屬第一醫院肝膽外科進行。納入了2020年1月1日至2023年10月31日期間所有符合資格的連續手術入院患者。初始數據集包含966例肝癌手術入院記錄，應用納入和排除標準后，702例符合最終分析條件。納入標準包括：1) 病理診斷為原發性肝癌并在入院期間接受了手術切除；2) 住院至少一天并在完成計劃的手術后出院。排除標準包括：非原發性肝癌、缺乏無法從病歷中檢索的腫瘤病理亞型信息，或其他預設的排除條件。
研究的主要結局指標是住院時長，定義為從入院日期到出院日期的天數，并被視為連續計數變量進行分析。研究者考慮了入院時可獲得的一系列廣泛的候選預測因子，聚焦于術前因素，包括人口統計學、病史、生命體征、人體測量學、血型、基線實驗室檢查和腫瘤標志物。需要注意的是，由于回顧性數據提取平臺的限制，未獲取詳細的術中變量和術后事件數據。
數據處理與分析
為了確保數據質量和一致性，研究者采取了一系列預處理步驟。對于病理亞型缺失的病例，從主要分析中移除。對于其他不完整的預測因子，采用鏈式方程多重插補法處理缺失值。特別地，對于缺失率較高的腫瘤標志物甲胎蛋白和維生素K缺乏或拮抗劑Ⅱ誘導的蛋白，未進行插補，而是創建了是否檢測的二元指標變量。在進行多變量建模前，評估了預測因子間的共線性，并最終保留了更常用或更具解釋性的變量。
模型開發與驗證
主要分析采用負二項回歸模型對住院時長進行建模，該模型能夠處理計數變量常見的過離散和右偏分布。研究者預先設定了一組基于臨床知識和初步分析結果的核心預測因子，包括病理亞型、性別、膽堿酯酶、纖維蛋白原、中性粒細胞計數、舒張壓和活化部分凝血活酶時間。模型性能通過內部Bootstrap驗證（1000次重采樣）、校準圖和決策曲線分析進行評估。此外，研究者還以住院時長大于17天（研究隊列的第75百分位數）為標準定義了“住院時間延長”，并基于相同核心預測因子進行了邏輯回歸分析以預測這一二元結局。
研究結果
研究隊列特征：最終隊列包括651例肝細胞癌患者和51例肝內膽管癌患者。患者主要為男性（80.2%），中位年齡為62歲。約66.0%的患者有潛在的病毒性肝炎感染。
住院時長分布：702名患者的住院時長從1天到56天不等，中位數為13天，四分位距為10–17天。分布呈右偏態，25%的患者住院時間超過17天。
與住院時長相關的因素：負二項回歸模型確定了四個與住院時長顯著相關的獨立預測因子：
- 1.
膽堿酯酶：較低的基線膽堿酯酶水平與較長的住院時間強烈相關。膽堿酯酶每增加1000 U/L，預期住院時長減少約6.2%。
- 2.
病理亞型：與肝細胞癌患者相比，肝內膽管癌患者的預期住院時長顯著延長約17.6%。
- 3.
纖維蛋白原：較高的纖維蛋白原水平與較長的住院時長相關。纖維蛋白原每增加1 g/L，預期住院時長延長約3.6%。
- 4.
性別：男性患者的預期住院時長比女性患者短約8.9%。
其他納入的預測因子在模型中未顯示出統計學上顯著的獨立關聯。
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模型性能與校準：模型在訓練數據上的平均絕對誤差為4.527天，均方根誤差為6.466天。經過樂觀校正后，平均絕對誤差略微增加至4.574天。校準曲線表明模型在所有風險十分位數上校準良好，校準截距為-0.062，校準斜率為0.988。
列線圖與臨床效用：研究者基于核心負二項模型構建了列線圖，將各預測因子值轉換為分數，通過總分估算預測的平均住院天數，便于臨床床邊或術前規劃會議中快速評估風險。
在預測住院時間延長的邏輯回歸模型中，模型的訓練數據受試者工作特征曲線下面積約為0.671，表現出中等的區分能力。決策曲線分析表明，在一定的風險概率閾值范圍內，使用該模型指導決策（例如，確定哪些患者應接受額外干預）比“干預所有人”或“不干預任何人”的默認策略具有更高的凈獲益。
討論
本研究開發并內部驗證了用于預測原發性肝癌手術患者住院時間的風險模型。模型的顯著預測因子反映了患者內在的生理儲備、疾病特征和炎癥狀態。
- 1.
膽堿酯酶：作為肝臟合成功能和整體營養狀況的敏感標志物，較低的膽堿酯酶水平預示著術后恢復可能更慢。
- 2.
纖維蛋白原：作為一種急性期反應物，較高的纖維蛋白原水平反映了全身炎癥狀態或高凝傾向，這可能影響術后恢復速度。
- 3.
病理亞型：肝內膽管癌患者住院時間更長，可能與該類腫瘤的手術更復雜、涉及的解剖范圍更廣或需要膽道重建等附加操作有關。
- 4.
性別差異：女性患者住院時間略長的發現值得關注，原因可能涉及生理差異、合并癥情況或社會因素，需要進一步研究。
局限性與未來方向
本研究存在一些重要局限性。首先，這是一項單中心回顧性分析，可能限制了研究結果的普適性，需要外部驗證。其次，研究未納入可能顯著影響住院時長的關鍵因素，如手術細節和術后并發癥，這降低了模型的預測能力。此外，模型沒有明確包含合并癥或總體健康狀況的衡量指標。研究時間跨度包括新冠大流行時期，醫院政策變化可能對住院時間產生影響。
結論與意義
研究者開發了一個基于術前因素的列線圖模型，用于預測接受手術的原發性肝癌患者發生住院時間延長的風險。該預測工具顯示出良好的校準和中等程度的區分能力。它可以潛在地幫助臨床醫生和護理團隊早期識別可能需要長期住院的患者，從而進行早期規劃和針對性干預，以改善術后康復。例如，被預測為高風險的患者可以成為接受更強化加速康復外科方案或額外支持性護理的候選者。這項工作強調了患者基線肝功能、炎癥狀態和腫瘤類型對手術結果的影響。
然而，必須注意模型的準確性有限，應被視為初步的風險分層工具而非確定性預測器。其預測結果應作為臨床判斷的補充。在廣泛應用之前，該模型需要在其他隊列和環境中進行外部驗證以確保其普適性。未來，在模型中納入術中和術后因素可以提升預測性能。通過進一步優化和驗證，此類預測模型可以為個性化的圍手術期護理做出貢獻，通過標記高風險患者、指導資源分配和輔助臨床決策，從而改善原發性肝癌手術患者的管理效果和效率。
