鐵死亡是一種受調(diào)控的細(xì)胞死亡形式，其核心特征是由鐵依賴的脂質(zhì)過(guò)氧化物的積累所驅(qū)動(dòng)，這些過(guò)氧化物特異性地?fù)p傷細(xì)胞膜。線粒體腫脹和功能障礙是鐵死亡的標(biāo)志性特征；然而，是什么導(dǎo)致了線粒體腫脹，以及線粒體腫脹在鐵死亡信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)中的后果，仍不甚明了。

線粒體滲透性轉(zhuǎn)換孔是一種在特定應(yīng)激條件下于線粒體膜上形成的非特異性通道。當(dāng)mPTP開(kāi)放時(shí)，它會(huì)破壞線粒體膜電位，導(dǎo)致ATP產(chǎn)生減少、線粒體腫脹，并將小分子釋放到細(xì)胞質(zhì)中。cGAS-STING通路在免疫系統(tǒng)中扮演著關(guān)鍵角色，cGAS作為細(xì)胞質(zhì)DNA傳感器，在檢測(cè)到細(xì)胞內(nèi)的外來(lái)或異常DNA后被激活。已有研究發(fā)現(xiàn)cGAS-STING在包括鐵死亡在內(nèi)的多種細(xì)胞死亡途徑中被激活，但鐵死亡過(guò)程中點(diǎn)燃cGAS-STING的分子機(jī)制仍未闡明。

為了研究線粒體在鐵死亡過(guò)程中的功能，研究人員首先檢查了鐵死亡過(guò)程中線粒體的形態(tài)變化。透射電子顯微鏡顯示，在用erastin或RSL3處理的細(xì)胞中，線粒體表現(xiàn)出顯著的腫脹，提示鐵死亡過(guò)程中存在線粒體通透性的改變。通過(guò)鈣黃綠素-鈷淬滅實(shí)驗(yàn)監(jiān)測(cè)線粒體通透性變化，發(fā)現(xiàn)在基礎(chǔ)條件下，線粒體鈣黃綠素?zé)晒馀cMitoTracker共定位；而在用鐵死亡誘導(dǎo)劑處理后，線粒體鈣黃綠素信號(hào)被鈷顯著淬滅，反映了線粒體鈣保留能力下降，表明鐵死亡伴隨著線粒體通透性的上調(diào)。

由于mPTP在線粒體通透性中起關(guān)鍵作用，研究人員首先探討了mPTP抑制劑環(huán)孢素A（CsA）對(duì)鐵死亡的影響。發(fā)現(xiàn)CsA可顯著抑制erastin誘導(dǎo)的NCI-H1299細(xì)胞鐵死亡，且這種效應(yīng)在包括MEF、HT1080在內(nèi)的多種細(xì)胞系中均被觀察到。脂質(zhì)過(guò)氧化積累也被CsA處理顯著減少。

CsA通過(guò)與CypD結(jié)合來(lái)阻止mPTP的開(kāi)放。為了確認(rèn)CsA對(duì)鐵死亡的影響是否源于對(duì)mPTP的調(diào)控，研究人員利用CRISPR-Cas9系統(tǒng)敲除了CypD。正如預(yù)期，CypD的缺失賦予了細(xì)胞對(duì)erastin誘導(dǎo)的鐵死亡的抵抗力，并保持了細(xì)胞完整性。當(dāng)使用直接滅活GPX4的I類鐵死亡誘導(dǎo)劑（如RSL3、ML210、FINO2）或通過(guò)引入過(guò)量多不飽和脂肪酸來(lái)觸發(fā)鐵死亡時(shí)，CypD缺失同樣能賦予細(xì)胞抵抗力。同時(shí)，脂質(zhì)過(guò)氧化的積累也相應(yīng)減少。

為了進(jìn)一步驗(yàn)證CypD在鐵死亡中的作用，研究人員將FLAG標(biāo)記的CypD重新導(dǎo)入CypD敲除的NCI-H1299細(xì)胞中。結(jié)果表明，CypD的表達(dá)恢復(fù)了細(xì)胞對(duì)鐵死亡誘導(dǎo)劑的敏感性，并且erastin觸發(fā)的脂質(zhì)過(guò)氧化積累也被逆轉(zhuǎn)。此外，研究人員還觀察到，由erastin或RSL3處理引起的鈣保留減少和線粒體腫脹反應(yīng)也因CypD缺失而受到保護(hù)，并且這種效應(yīng)可通過(guò)重新表達(dá)CypD來(lái)挽救。這些數(shù)據(jù)共同表明，鐵死亡的執(zhí)行是由CypD介導(dǎo)的，其機(jī)制可能與mPTP有關(guān)。

最新的mPTP模型包括線粒體F₁/F₀ATP合酶亞基OSCP、CypD和腺嘌呤核苷酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白。接下來(lái)，研究人員通過(guò)化學(xué)和遺傳學(xué)手段抑制mPTP復(fù)合體的組分，以確定mPTP在鐵死亡中的作用。ANT與CypD共同促進(jìn)mPTP的開(kāi)放。定量PCR結(jié)果顯示，在NCI-H1299細(xì)胞中，ANT2和ANT3高表達(dá)，而ANT1不表達(dá)。雖然ANT1的敲低在應(yīng)對(duì)鐵死亡誘導(dǎo)時(shí)未顯示出保護(hù)作用，但siRNA介導(dǎo)的ANT2/3/4敲低導(dǎo)致細(xì)胞對(duì)erastin或RSL3誘導(dǎo)的鐵死亡的抵抗力增強(qiáng)。同時(shí)，在ANT2/3/4敲低的細(xì)胞中，erastin誘導(dǎo)的脂質(zhì)過(guò)氧化也受到抑制。

ATP合酶亞基，特別是B亞基和C亞基，已被報(bào)道參與mPTP的形成。在RSL3處理下，敲低ATP5PB或ATP5MC1均未改變細(xì)胞對(duì)鐵死亡的敏感性。在erastin處理下，僅ATP5PB的敲低顯示出對(duì)鐵死亡的保護(hù)作用。這些結(jié)果表明，鐵死亡相關(guān)的mPTP開(kāi)放可能更傾向于涉及ANT依賴而非ATP合酶依賴的途徑。

此外，線粒體基質(zhì)m-AAA蛋白酶SPG7及其相互作用蛋白AFG3L2也被證明有助于mPTP的開(kāi)放。敲低SPG7或AFG3L2均可顯著阻斷erastin/RSL3誘導(dǎo)的鐵死亡和脂質(zhì)過(guò)氧化。這些數(shù)據(jù)共同表明，mPTP的多個(gè)組分和調(diào)節(jié)因子對(duì)鐵死亡的執(zhí)行至關(guān)重要。

鐵代謝和脂質(zhì)合成是鐵死亡發(fā)生的關(guān)鍵事件。為了探究CypD對(duì)這些關(guān)鍵機(jī)制的可能影響，研究人員檢測(cè)了與鐵和脂質(zhì)代謝以及脂質(zhì)過(guò)氧化相關(guān)的重要蛋白水平，包括LPCAT3、ACSL4、FSP1、GPX4、DHODH和TFRC。有趣的是，去除CypD后這些蛋白的表達(dá)均未檢測(cè)到任何變化。同時(shí)，CsA在ACSL4敲除細(xì)胞中也表現(xiàn)出類似的保護(hù)作用，排除了mPTP可能對(duì)PUFA合成的抑制作用。流式細(xì)胞術(shù)分析表明，在不穩(wěn)定Fe²⁺水平上，CypD缺失并未改變其水平，這與去鐵胺處理時(shí)Fe²⁺水平的顯著下降形成對(duì)比。同樣，未觀察到CsA或ANT敲低對(duì)活細(xì)胞內(nèi)鐵水平的任何調(diào)節(jié)作用。

CsA在DPPH測(cè)定中也未顯示出任何抗氧化活性。作為細(xì)胞內(nèi)抗氧化劑的谷胱甘肽在鐵死亡過(guò)程中會(huì)減少。研究結(jié)果表明，CypD對(duì)GSH水平?jīng)]有影響，GSH在erastin或BSO處理后下降。綜上所述，mPTP不直接干擾鐵代謝或抗氧化劑的產(chǎn)生。

mPTP的開(kāi)放促進(jìn)了鈣、ROS和片段化DNA等小分子物質(zhì)自由進(jìn)入細(xì)胞質(zhì)。既然mPTP對(duì)鐵代謝或抗氧化劑產(chǎn)生沒(méi)有影響，研究人員旨在探索mPTP的開(kāi)放是否會(huì)釋放特定的信號(hào)分子，例如促進(jìn)鐵死亡過(guò)程的肽段或寡核苷酸。

據(jù)報(bào)道，線粒體DNA在氧化應(yīng)激刺激下會(huì)釋放到細(xì)胞質(zhì)中，引發(fā)炎癥反應(yīng)。小于700個(gè)堿基對(duì)的mtDNA片段可以通過(guò)mPTP釋放到細(xì)胞質(zhì)中。研究人員檢測(cè)了鐵死亡過(guò)程中是否有mtDNA片段釋放。觀察到用RSL3、erastin或ML210處理的NCI-H1299細(xì)胞中細(xì)胞質(zhì)mtDNA水平升高。同時(shí)，CypD缺失阻止了mtDNA的釋放，表明mPTP介導(dǎo)了鐵死亡過(guò)程中mtDNA的釋放。

此外，活性氧可能引發(fā)mtDNA中的氧化堿基損傷。在之前的研究中，觀察到鐵死亡與線粒體活性氧產(chǎn)生的增加和線粒體內(nèi)脂質(zhì)過(guò)氧化的加劇有關(guān)。這促使研究人員思考mtDNA氧化損傷的同時(shí)發(fā)生。正如預(yù)期，用RSL3處理的NCI-H1299細(xì)胞在細(xì)胞質(zhì)中表現(xiàn)出氧化mtDNA水平的升高，而在CypD敲除細(xì)胞中，氧化mtDNA的釋放顯著減少，表明氧化mtDNA在鐵死亡過(guò)程中通過(guò)mPTP排出。接下來(lái)，研究人員使用DNA結(jié)合染料PicoGreen和超分辨率顯微鏡觀察線粒體附近的片段化DNA。三維表面重建顯示，在RSL3處理后，mtDNA信號(hào)從線粒體重新分布到細(xì)胞質(zhì)中。細(xì)胞質(zhì)mtDNA信號(hào)在CypD敲除細(xì)胞中減少。在ANT2或SPG7敲低的背景下，也觀察到了RSL3誘導(dǎo)的線粒體DNA釋放被抑制的現(xiàn)象。這些結(jié)果表明，mPTP介導(dǎo)了鐵死亡過(guò)程中線粒體DNA的釋放。

為了確認(rèn)mtDNA釋放對(duì)鐵死亡的貢獻(xiàn)，研究人員采用了操縱mtDNA釋放的方法，并測(cè)試了細(xì)胞對(duì)鐵死亡的敏感性是否改變。瓣?duì)罱Y(jié)構(gòu)特異性內(nèi)切酶1（FEN1）參與修復(fù)線粒體氧化DNA損傷并維持mtDNA完整性。FEN1的缺失導(dǎo)致在氧化應(yīng)激條件下游離的氧化DNA片段減少。研究人員觀察到，敲低FEN1減少了線粒體DNA的釋放，阻斷了erastin誘導(dǎo)的鐵死亡和脂質(zhì)ROS的積累。一致地，F(xiàn)EN1抑制劑FEN-IN-4也以劑量依賴的方式抑制鐵死亡誘導(dǎo)，同時(shí)降低了脂質(zhì)ROS水平。這些結(jié)果表明，通過(guò)mPTP釋放的氧化mtDNA促進(jìn)了鐵死亡。

8-氧鳥(niǎo)嘌呤DNA糖苷酶1（OGG1）是催化從雙鏈DNA中切除8-氧鳥(niǎo)嘌呤以啟動(dòng)堿基切除修復(fù)并減少氧化mtDNA積累的主要糖苷酶�？紤]到mtDNA釋放對(duì)鐵死亡的影響，研究人員旨在探究抑制OGG1是否會(huì)加劇通過(guò)mPTP釋放的氧化mtDNA積累，從而加劇鐵死亡。研究人員使用OGG1的強(qiáng)效小分子活性位點(diǎn)抑制劑TH5487來(lái)干擾mtDNA修復(fù)。添加TH5487顯著加劇了NCI-H1299細(xì)胞的死亡，這種死亡可被Fer-1和DFO完全逆轉(zhuǎn)。一致地，TH5487處理顯著增加了脂質(zhì)ROS的積累。類似于RSL3誘導(dǎo)的鐵死亡，由GPX4敲低引發(fā)的鐵死亡也被TH5487處理增強(qiáng)。此外，另一種選擇性O(shè)GG1抑制劑SU0268也加劇了RSL3誘導(dǎo)的鐵死亡。

接下來(lái)，研究人員探討了OGG1抑制加劇鐵死亡是否依賴于通過(guò)mPTP釋放mtDNA。在線粒體外膜上，VDAC1寡聚化形成孔，促進(jìn)mtDNA的釋放。使用靶向VDAC1寡聚化的小分子研究發(fā)現(xiàn)，TH5487的施用顯著增強(qiáng)了鐵死亡，而這一過(guò)程可被VDAC1寡聚化抑制劑VBIT-4完全逆轉(zhuǎn)。

隨后，研究人員驗(yàn)證了mPTP在這一事件中的作用。CypD的化學(xué)和遺傳抑制都有效抵消了OGG1抑制對(duì)鐵死亡的加劇作用。對(duì)于mPTP的其他組分或調(diào)節(jié)因子，分別敲低ANT2、ANT3、SPG7和AFG3L2后，OGG1抑制對(duì)鐵死亡的放大效應(yīng)均被有效抵消。綜上所述，OGG1抑制導(dǎo)致通過(guò)mPTP釋放的氧化mtDNA積累，從而放大了鐵死亡。

mtDNA釋放到細(xì)胞質(zhì)中被cGAS識(shí)別，導(dǎo)致STING磷酸化并激活下游免疫反應(yīng)。為了確定mPTP是否參與鐵死亡誘導(dǎo)下cGAS-STING通路的激活，研究人員分析了不同條件下TBK1的磷酸化。觀察到RSL3處理增強(qiáng)了TBK1的磷酸化，并且這種磷酸化可被Fer-1處理抑制，表明cGAS-STING信號(hào)通路在鐵死亡時(shí)被激活。此外，用TH5487或SU0268抑制OGG1進(jìn)一步增強(qiáng)了TBK1的磷酸化。敲除CypD或敲低ANT2或SPG7則減弱了TBK1的激活。此外，研究人員觀察到在TH5487加erastin聯(lián)合處理的細(xì)胞質(zhì)中釋放了更多的mtDNA。同時(shí)，在FEN1敲低的細(xì)胞中，鐵死亡誘導(dǎo)的cGAS-STING激活顯著減弱，提示更小的mtDNA片段能更有效地釋放到細(xì)胞質(zhì)中激活cGAS-STING。這些結(jié)果表明，鐵死亡過(guò)程中cGAS-STING通路的激活依賴于通過(guò)mPTP開(kāi)放釋放的片段化mtDNA。

同時(shí)，RNA-seq結(jié)果表明，在WT細(xì)胞中，RSL3處理激活了幾條免疫通路，而在CypD敲除細(xì)胞中則沒(méi)有，表明炎癥反應(yīng)在鐵死亡過(guò)程中以mPTP依賴的方式被引發(fā)。

cGAS-STING通路已被證明參與鐵死亡。研究人員分別通過(guò)靶向cGAS或STING的小分子抑制劑證實(shí)了該通路在鐵死亡中的必要性。STING抑制劑H-151和cGAS抑制劑RU.521顯著抑制了RSL3或erastin誘導(dǎo)的鐵死亡。用特異性siRNA敲低cGAS也得到類似結(jié)果。此外，TH5487在RSL3或erastin誘導(dǎo)的鐵死亡和脂質(zhì)過(guò)氧化中引起的加劇效應(yīng)，可被cGAS或STING抑制所減弱。這些數(shù)據(jù)表明，OGG1抑制通過(guò)激活cGAS-STING通路加劇鐵死亡。

據(jù)報(bào)道，cGAS-STING激活通過(guò)鐵蛋白自噬增強(qiáng)鐵死亡，導(dǎo)致游離鐵釋放，從而增加不穩(wěn)定鐵池。因此，研究人員想知道TH5487誘導(dǎo)的鐵死亡加劇是否由鐵蛋白自噬介導(dǎo)。為了解決這個(gè)問(wèn)題，使用了自噬體降解抑制劑巴弗洛霉素A1來(lái)阻斷鐵蛋白自噬。觀察到在經(jīng)BafA1處理的細(xì)胞中，TH5487誘導(dǎo)的鐵死亡加劇被強(qiáng)烈抑制。在HT1080細(xì)胞和MEF細(xì)胞中也得到了一致的結(jié)果。此外，通過(guò)蛋白質(zhì)印跡分析了在CsA和TH5487處理下，鐵死亡誘導(dǎo)過(guò)程中鐵蛋白自噬標(biāo)記蛋白FTH1的表達(dá)。CsA明顯抑制了FTH1的降解，表明mPTP抑制后鐵蛋白自噬減少。STING抑制劑H-151也抑制了FTH1的降解，暗示cGAS–STING信號(hào)有助于調(diào)節(jié)鐵蛋白自噬。同時(shí)，研究人員檢測(cè)了TH5487處理細(xì)胞中的不穩(wěn)定鐵池。在TH5487處理后，細(xì)胞中的不穩(wěn)定鐵池進(jìn)一步積累，而這種積累可被CypD敲除、CsA處理、cGAS或STING抑制完全阻斷。這些結(jié)果表明，TH5487誘導(dǎo)的鐵死亡加劇依賴于cGAS-STING信號(hào)下游的鐵蛋白自噬。

考慮到OGG1抑制劑對(duì)鐵死亡的顯著加劇作用，研究人員假設(shè)TH5487可能與鐵死亡誘導(dǎo)劑在癌癥治療中產(chǎn)生協(xié)同作用。咪唑酮erastin是一種強(qiáng)效、代謝穩(wěn)定的系統(tǒng)xc-抑制劑和鐵死亡誘導(dǎo)劑，可能適合體內(nèi)應(yīng)用。因此，研究人員測(cè)試了TH5487在體內(nèi)對(duì)IKE介導(dǎo)的殺傷效果的增敏作用。研究人員在BALB/c-nu/nu小鼠中建立了皮下接種NCI-H1299細(xì)胞的異種移植模型，隨后分別進(jìn)行IKE單藥、TH-5487單藥或IKE聯(lián)合TH5487治療。雖然IKE或TH5487單藥在一定程度上抑制了腫瘤生長(zhǎng)，但I(xiàn)KE聯(lián)合TH5487進(jìn)一步降低了腫瘤生長(zhǎng)速率和腫瘤大小，且小鼠體重沒(méi)有明顯變化。此外，對(duì)異種移植瘤裂解物進(jìn)行蛋白質(zhì)印跡分析以評(píng)估鐵死亡相關(guān)標(biāo)志物。結(jié)果顯示，與對(duì)照組和IKE組相比，IKE+TH5487治療的腫瘤中谷胱甘肽過(guò)氧化物酶4（GPX4）表達(dá)顯著降低，同時(shí)酰基輔酶A合成酶長(zhǎng)鏈家族成員4（ACSL4）表達(dá)增加，表明鐵死亡加劇。這些數(shù)據(jù)表明了OGG1抑制劑與鐵死亡誘導(dǎo)劑的協(xié)同效應(yīng)，并提示了鐵死亡與藥物組合在癌癥治療方面的潛力。

鐵死亡是一種由脂質(zhì)過(guò)氧化驅(qū)動(dòng)的受調(diào)控細(xì)胞死亡形式，涉及線粒體活性氧產(chǎn)生和膜電位變化。然而，將線粒體與細(xì)胞質(zhì)細(xì)胞死亡和免疫反應(yīng)聯(lián)系起來(lái)的信號(hào)機(jī)制仍不清楚。本研究揭示了線粒體滲透性轉(zhuǎn)換孔（mPTP）開(kāi)放對(duì)鐵死亡至關(guān)重要，它促進(jìn)了氧化線粒體DNA（ox-mtDNA）的釋放。這些mtDNA作為損傷相關(guān)分子模式，激活炎癥反應(yīng)和cGAS-STING通路，從而放大鐵死亡。此外，mtDNA損傷增強(qiáng)了細(xì)胞對(duì)鐵死亡的敏感性，突出了鐵死亡誘導(dǎo)劑與mtDNA修復(fù)抑制劑聯(lián)合用藥作為潛在癌癥療法的前景。

mPTP是細(xì)胞死亡的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，在細(xì)胞凋亡、壞死和其他形式的受調(diào)控細(xì)胞死亡中發(fā)揮不同作用。本研究將mPTP的作用從細(xì)胞凋亡和壞死擴(kuò)展到了鐵死亡。這可能有助于闡明為何通過(guò)CsA抑制mPTP在缺血再灌注損傷中表現(xiàn)出保護(hù)作用。該研究還揭示了線粒體功能障礙、免疫原性信號(hào)和鐵死亡之間先前未被認(rèn)識(shí)到的聯(lián)系。研究結(jié)果表明，mPTP作為一個(gè)中心樞紐，不僅協(xié)調(diào)代謝和氧化還原應(yīng)激，還調(diào)節(jié)細(xì)胞死亡的模式和免疫學(xué)后果。mPTP在調(diào)節(jié)細(xì)胞死亡和炎癥通路中的雙重作用，突顯了其作為以細(xì)胞凋亡、壞死或鐵死亡為特征的疾病治療靶點(diǎn)的潛力。

線粒體DNA已成為細(xì)胞應(yīng)激反應(yīng)和細(xì)胞死亡途徑的關(guān)鍵介質(zhì)。與核DNA不同，mtDNA由于靠近線粒體電子傳遞鏈且缺乏強(qiáng)大的修復(fù)機(jī)制，更容易受到氧化損傷。在線粒體功能障礙的條件下，受損的mtDNA可以釋放到細(xì)胞質(zhì)中，作為一種有效的損傷相關(guān)分子模式，放大死亡信號(hào)并激活先天免疫信號(hào)通路。例如，細(xì)胞凋亡期間釋放的mtDNA可以增強(qiáng)caspase非依賴性炎癥反應(yīng)，而在壞死過(guò)程中，它通過(guò)觸發(fā)Toll樣受體或cGAS-STING信號(hào)傳導(dǎo)來(lái)促進(jìn)細(xì)胞死亡的免疫原性。本研究進(jìn)一步證明了mPTP介導(dǎo)的mtDNA作為線粒體DAMP在鐵死亡中的關(guān)鍵作用。

cGAS-STING通路是一個(gè)被充分表征的先天免疫信號(hào)級(jí)聯(lián)反應(yīng)，可檢測(cè)細(xì)胞質(zhì)中的雙鏈DNA，并啟動(dòng)I型干擾素產(chǎn)生和促炎細(xì)胞因子反應(yīng)。傳統(tǒng)上，這一通路被視為細(xì)胞應(yīng)激的哨兵，將DNA損傷或線粒體功能障礙與免疫激活聯(lián)系起來(lái)。然而，本研究的發(fā)現(xiàn)揭示了cGAS-STING通路在鐵死亡中的非經(jīng)典作用，與其經(jīng)典免疫功能不同。具體而言，研究人員觀察到，在鐵死亡過(guò)程中，氧化mtDNA激活cGAS-STING可通過(guò)鐵蛋白自噬（ferrotinophagy）促進(jìn)鐵死亡性細(xì)胞死亡。

這一意想不到的聯(lián)系表明，cGAS-STING信號(hào)可能獨(dú)立于其免疫調(diào)節(jié)功能來(lái)調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)鐵穩(wěn)態(tài)。通過(guò)促進(jìn)鐵蛋白降解和隨后的鐵釋放，cGAS-STING放大了鐵死亡相關(guān)的脂質(zhì)過(guò)氧化。這些發(fā)現(xiàn)為cGAS-STING作為代謝和細(xì)胞死亡途徑的介質(zhì)提供了新的視角，拓寬了其超出免疫范圍的功能范疇。cGAS-STING的這種非免疫功能可能對(duì)鐵死亡和鐵失調(diào)起關(guān)鍵作用的疾病（如神經(jīng)退行性疾病和癌癥）具有重要影響。

有趣的是，研究人員還觀察到mPTP在鐵死亡過(guò)程中正向調(diào)節(jié)免疫相關(guān)信號(hào)。除了cGAS–STING之外，mPTP介導(dǎo)的線粒體擾動(dòng)可能涉及多條免疫信號(hào)軸，包括JAK–STAT信號(hào)傳導(dǎo)和Th1/Th2細(xì)胞分化通路，從而塑造鐵死亡的炎癥格局。然而，由于實(shí)驗(yàn)是在腫瘤細(xì)胞中進(jìn)行的，研究人員并未詳細(xì)探討這些免疫反應(yīng)的更廣泛意義。這提出了一個(gè)關(guān)于mPTP和mtDNA在免疫細(xì)胞或體內(nèi)鐵死亡過(guò)程中如何影響免疫相關(guān)通路的重要問(wèn)題。

鐵死亡誘導(dǎo)劑已在體外顯示出對(duì)腫瘤細(xì)胞的強(qiáng)大細(xì)胞毒性作用，突顯了其作為抗癌劑的潛力。然而，其在體內(nèi)的治療效果有限，可能是由于腫瘤微環(huán)境的適應(yīng)機(jī)制，包括抵消鐵死亡應(yīng)激的抗氧化反應(yīng)和DNA損傷修復(fù)通路。本研究確定DNA損傷修復(fù)酶OGG1是腫瘤抵抗鐵死亡的關(guān)鍵參與者，并表明抑制OGG1可以協(xié)同增強(qiáng)鐵死亡誘導(dǎo)劑的細(xì)胞毒性作用。

OGG1在修復(fù)氧化DNA損傷中起著核心作用，例如8-氧鳥(niǎo)嘌呤，在鐵死亡條件下這種損傷會(huì)加劇。通過(guò)抑制OGG1，DNA損傷的積累被放大，增加了腫瘤細(xì)胞對(duì)鐵死亡誘導(dǎo)的脂質(zhì)過(guò)氧化和細(xì)胞死亡的脆弱性。這種組合方法利用了氧化應(yīng)激和DNA修復(fù)通路之間的相互作用，為攻擊腫瘤細(xì)胞提供了雙重打擊。重要的是，OGG1敲除小鼠已被證明發(fā)育正常，沒(méi)有明顯的生理缺陷，這表明靶向OGG1可能代表一種相對(duì)安全且脫靶效應(yīng)最小的治療策略。

本研究結(jié)果表明，靶向DNA損傷修復(fù)通路，特別是OGG1，可以克服鐵死亡誘導(dǎo)劑在體內(nèi)的局限性并增強(qiáng)其治療效果。這一策略不僅使腫瘤細(xì)胞對(duì)鐵死亡敏感，還可能通過(guò)加劇氧化應(yīng)激來(lái)影響腫瘤微環(huán)境。未來(lái)需要進(jìn)一步研究評(píng)估OGG1抑制劑與鐵死亡誘導(dǎo)劑聯(lián)合使用的安全性和特異性，以及探索它們對(duì)免疫系統(tǒng)和腫瘤基質(zhì)的影響。OGG1抑制的明顯安全性，結(jié)合其在增強(qiáng)鐵死亡方面的功效，為開(kāi)發(fā)更安全、更有效的聯(lián)合療法以利用鐵死亡進(jìn)行癌癥治療提供了一個(gè)有前景的框架。