《Cancer Management and Research》：Pre-Treatment HBV Activation Modulates Circulating Immune Markers in Hepatocellular Carcinoma Patients Undergoing TACE Plus ICIs and Anti-VEGF Antibodies/TKIs
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本研究是一項探討在接受TACE（經動脈化療栓塞）聯合免疫檢查點抑制劑（ICIs）及抗VEGF（血管內皮生長因子）抗體或酪氨酸激酶抑制劑（TKIs）治療的不可切除肝細胞癌（uHCC）患者中，治療前乙型肝炎病毒（HBV）活化狀態對外周免疫狀態與治療療效影響的回顧性研究。核心發現是，HBV活化與外周血IgA（免疫球蛋白A）基線水平升高及早期（Cycle2-Cycle0）動態變化（ΔIgA）相關。研究表明，ΔIgA是早期治療客觀反應（OR）的獨立預測因子，為HBV相關HCC患者的免疫分型和個體化治療策略提供了新的生物標志物線索。
引言
肝細胞癌（HCC）是全球癌癥相關死亡的主要原因，在中國尤其高發，其中慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染占病例的60%以上。近年來，經動脈化療栓塞（TACE）聯合免疫檢查點抑制劑（ICIs）和抗血管生成藥物（如抗血管內皮生長因子抗體或多靶點酪氨酸激酶抑制劑）已成為不可切除HCC（uHCC）的一線治療方案。然而，患者的治療反應存在顯著差異，基線免疫狀態的異質性被認為是重要原因之一。HBV活化指病毒復制活動從慢性感染或低水平復制狀態中重新活躍，這可能對免疫治療的效果產生影響。本研究旨在明確治療前HBV活化狀態是否構成影響HBV相關HCC患者接受TACE聯合ICIs及抗VEGF抗體/TKIs治療時的免疫穩態和治療準備狀態的免疫調節因素。
材料與方法
這是一項單中心回顧性研究，納入了2019年7月至2024年9月期間接受TACE聯合ICIs及抗VEGF抗體或TKIs治療的uHCC患者。根據治療前HBV DNA水平，患者被分為HBV非活化感染組和HBV活化感染組，并采用1:2的傾向評分匹配（PSM）以減少混雜因素。主要研究終點是總生存期（OS），次要終點包括無進展生存期（PFS）、客觀緩解率（ORR）和疾病控制率（DCR）。外周免疫標志物在基線（Cycle0）、治療第2周期（Cycle2）和第4周期（Cycle4）進行評估。進行組間比較和回歸分析，以檢驗HBV活化、免疫變化與客觀緩解（OR）之間的關聯。
結果
患者特征與療效
共有70例患者納入分析，PSM后保留53例（HBV非活化感染26例，活化感染27例）。中位隨訪時間為16.6個月；全隊列中位OS和PFS分別為30.1個月和10.6個月。首次療效評估時，ORR為51.4%，DCR為87.1%。在總匹配隊列中，HBV活化組與非活化組患者的OS無顯著差異（P = 0.790），但在非客觀緩解（non-OR）亞組中，活化HBV感染患者呈現出更差OS的趨勢（P = 0.058）。
HBV活化與基線免疫特征
PSM后分析發現，在Cycle0（基線）時，HBV活化感染組患者的血清IgA水平顯著高于非活化組 [3.38 (2.72–4.60) vs 2.70 (2.21–3.32) g/L，P = 0.018]。線性回歸分析顯示，HBV DNA水平與基線IgA呈線性正相關（P = 0.0418）。兩組間其他外周免疫標志物在所有時間點均未發現顯著差異。
治療相關的免疫標志物動態變化
在分析的15種免疫標志物中，僅有IgA的變化（Cycle2 – Cycle0）在組間表現出顯著差異：HBV非活化感染組比活化組顯示出更大的IgA水平增幅[1.08 (0.74, 1.64) vs 0.49 (0.01, 1.25) g/L，P = 0.0382]。在HBV非活化感染患者中，達到OR的患者從Cycle0到Cycle2的IgA增幅顯著大于non-OR患者 [1.23 (0.92, 1.39) vs 0.18 (?0.01, 0.81) g/L，P = 0.014]；而在HBV活化感染組內，OR與non-OR亞組之間未觀察到基線IgA或其早期變化的顯著差異。
線性回歸分析進一步證實了不同亞組中IgA從Cycle0到Cycle2上升趨勢的差異：HBV非活化組（P = 0.023）和OR組（P = 0.001）顯示出顯著的IgA上升趨勢，而HBV活化組（P = 0.079）和non-OR組（P = 0.294）則未觀察到顯著變化。
免疫標志物變化與治療反應的關聯
從Cycle0到Cycle2，OR組患者表現出CD3+CD19+細胞的顯著減少（P = 0.0099），以及Igλ（P = 0.0046）、Igκ（P = 0.0103）、IgA（P = 0.0014）和IgG（P = 0.0089）水平的顯著增加，而在non-OR組中，這些標志物均未觀察到顯著變化。
早期IgA變化的預測意義與上游影響因素
單因素邏輯回歸分析顯示，ΔIgA (Cycle2 ? Cycle0) 和甲胎蛋白（AFP）≥ 400 μg/L與治療反應顯著相關。多因素分析進一步確定，僅ΔIgA是治療反應的獨立預測因素（OR = 0.47，95% CI: 0.21–0.91，P = 0.041）。
多因素線性回歸分析發現，基線IgA水平是唯一與ΔIgA (Cycle2 ? Cycle0) 顯著相關的變量（Estimate = ?0.2599，P = 0.011），表明基線IgA越高，治療早期IgA的增幅越小。
討論
本研究揭示了HBV活化可能通過改變血清IgA水平重塑外周免疫微環境，從而影響免疫治療療效的潛在免疫調節通路。HBV相關的HCC中，活躍的病毒復制與免疫抑制狀態相關，可能通過促進B細胞分化和IgA類別轉換導致體液免疫失調。IgA作為一種參與黏膜和全身免疫的抗體，其水平升高與HCC患者的不良預后相關，并能通過免疫復合物沉積和與FcαRI受體相互作用抑制免疫清除，促進免疫抑制微環境的建立。
本研究發現，IgA的早期動態變化（ΔIgA）是治療反應的敏感且獨立的預測指標。基線IgA水平與ΔIgA呈負相關，提示“初始免疫狀態”在塑造治療免疫動態反應中的關鍵作用。基線IgA水平較高的患者（常與HBV活化相關）表現出較弱的IgA增幅和較差的治療反應，這可能反映了長期抗原刺激導致的慢性免疫活化或免疫耐受狀態，限制了免疫治療的再激活能力。相反，基線IgA較低的患者具有更大的“免疫可塑性”，在聯合治療后能產生更強的免疫激活。
本研究也存在一些局限性。首先，基線IgA與HBV病毒載量的線性關聯在排除少數極端值后變得不顯著，表明該關系需要在大規模前瞻性隊列中驗證。其次，雖然HBV活化在non-OR亞組中顯示出與預后相關的邊緣趨勢，但由于樣本量有限，其生物學意義尚不確定。最后，IgA動態變化的機制尚未完全闡明，未來需要更大規模的研究和整合的免疫學評估來澄清。
結論
本研究表明，HBV活化狀態與IgA表達升高相關，這可能促進了免疫抑制，削弱了治療誘導的免疫激活，最終損害了TACE聯合ICIs和抗VEGF療法/TKIs的療效。IgA的動態變化（ΔIgA）是這一過程的敏感且具有預測性的指標。這些發現支持了免疫分型在指導HBV相關uHCC治療分層中的作用，并凸顯了IgA作為一種有前景的生物標志物，可用于治療前風險評估和實時治療監測。
