引言

阿爾茨海默�。ˋlzheimer's Disease, AD）是最常見的神經退行性疾病，也是導致癡呆的主要原因。其病理特征表現為β淀粉樣蛋白（Aβ）斑塊和tau蛋白神經纖維纏結的逐漸積累，這一過程在癡呆癥狀出現前幾十年就已開始。識別從認知正常（Cognitively Normal, CN）、早期輕度認知障礙（Early Mild Cognitive Impairment, EMCI）、晚期輕度認知障礙（Late Mild Cognitive Impairment, LMCI）到AD各階段的神經退行性變化，對于及時干預至關重要。

傳統上，AD病理被認為主要涉及新皮層和特定皮層下結構，如頂葉、顳葉、額葉皮層和海馬體。然而，小腦在神經退行性疾病中的作用常被低估。研究表明，小腦在認知過程和情緒調節中扮演角色，并通過獨特的通信通路與大腦皮層相互作用。AD患者的小腦也表現出與皮層和海馬體相似的病理改變，如Aβ沉積，這使其成為研究AD病理的關鍵區域之一。圖論（Graph Theory）作為一種分析大腦網絡拓撲結構的數學工具，已被用于量化AD等疾病的腦網絡改變。盡管基于圖論的AD研究眾多，但利用正電子發射斷層掃描（Positron Emission Tomography, PET）成像，特別是¹⁸F-florbetapir（¹⁸F-AV45）PET來研究小腦淀粉樣蛋白沉積網絡的拓撲特性，相關研究仍相對有限。因此，本研究旨在填補這一空白，通過圖論分析探究不同認知階段小腦淀粉樣蛋白沉積連接網絡的變化，并將其與機器學習（Machine Learning, ML）模型相結合，用于AD的早期診斷分類。其核心研究流程如 所示。

材料與方法

研究對象

本研究的數據來自阿爾茨海默病神經影像學倡議（Alzheimer's Disease Neuroimaging Initiative, ADNI）數據庫。共納入了612名參與者的¹⁸F-AV45 PET掃描和磁共振成像（MRI）數據，其中包括172名認知正常（CN）個體，159名EMCI患者，141名LMCI患者和140名AD患者。所有參與者均提供了人口統計學變量（年齡、性別）和認知評估結果（如MMSE評分）等臨床數據。

數據預處理與網絡構建

PET圖像數據在MATLAB中使用SPM12工具箱進行預處理，包括頭動校正、與MRI圖像的配準、空間標準化至蒙特利爾神經學研究所（Montreal Neurological Institute, MNI）空間。研究使用自動解剖標記（AAL）模板，將小腦細分為26個感興趣區（Regions of Interest, ROIs），同時將典型皮層（如前額葉、顳葉、頂葉皮層和楔前葉）細分為72個ROIs。以腦橋（pons）作為參考區域，計算了26個小腦亞區和72個皮層區域在有/無部分容積效應校正（Partial Volume Effect Correction, PVEc）條件下的標準化攝取值比（Standardized Uptake Value Ratio, SUVR）。

為了構建個體特異性小腦沉積網絡，研究采用了一種群體參考比較的方法。首先，基于所有CN受試者，利用協方差方法構建了一個群體水平的小腦沉積網絡，作為參考網絡。隨后，逐一將患者（來自EMCI、LMCI、AD組）添加到參考組中，構建新的擾動網絡。通過計算擾動網絡與參考網絡之間的差異，并進行Z分數轉換，最終得到代表每個個體小腦網絡連接異常程度的個體特異性網絡矩陣。將網絡矩陣轉換為僅考慮正相關的二值矩陣，并使用一個稀疏度閾值范圍（0.05至0.35，步長0.01）來排除虛假連接。最后，使用Gretna工具箱計算了十個小腦網絡屬性，包括全局特征（如小世界屬性sigma、lambda、gamma，聚類系數，特征路徑長度，全局效率和局部效率）和節點特征（如度中心性、中介中心性，節點聚類系數，節點效率和節點局部效率）。

統計分析與機器學習模型開發

采用獨立樣本t檢驗或Wilcoxon秩和檢驗來比較不同認知組間在圖論特征和SUVR值上的差異，并使用Bonferroni校正進行多重比較。為評估小腦網絡特征在AD早期診斷中的潛力，研究提取了ROI的SUVR值以及個體特異性沉積網絡的圖論特征作為分類特征。采用最小絕對收縮和選擇算子回歸（Least Absolute Shrinkage and Selection Operator, LASSO）進行關鍵特征選擇。數據集被分層隨機分為訓練集（70%）和測試集（30%）。研究使用了六種機器學習分類器，包括支持向量機（Support Vector Machine, SVM）、隨機森林（Random Forest, RF）、邏輯回歸（Logistic Regression, LR）、多層感知器（Multilayer Perceptron, MLP）、極限梯度提升（eXtreme Gradient Boosting, XGBoost）和k-最近鄰（k-Nearest Neighbors, k-NN）。模型性能通過準確率、特異性、敏感性、曲線下面積等指標進行評估。此外，還使用SHAP可解釋性框架（Shapley Additive Explanations, SHAP）來量化小腦網絡組件對不同模型預測的貢獻。

結果

人口學與臨床比較

研究樣本包括172名CN個體，159名EMCI患者，141名LMCI患者和140名AD患者。各組在MMSE評分上存在顯著差異（p < 0.05）。除了EMCI與LMCI組之間，所有其他組間比較（CN vs. AD, CN vs. EMCI, LMCI vs. AD）中，小腦和皮層平均SUVR值均顯示出顯著差異。詳細信息見 。

從認知正常到阿爾茨海默病的淀粉樣蛋白沉積連接性變化

與CN組相比，AD組在小腦連接性上表現出顯著改變。具體表現為平均度和全局網絡效率顯著增加（1.463 vs. 1.489；0.086 vs. 0.098）。拓撲分析顯示，AD患者多個小腦區域的中介中心性值顯著增加，這些區域包括左側的Crus I、Crus II、III、VIIB、VIII、IX，右側的Crus I、Crus II、VI、VIIB、VIII、X，以及蚓部的III、VI和VII區域（p < 0.05，經Bonferroni校正）。皮層網絡指標也發生了顯著變化，小世界屬性Sigma、Lambda和Gamma值顯著降低，而全局網絡效率、局部效率、平均度和平均聚類系數顯著增加。

從認知正常到早期輕度認知障礙的淀粉樣蛋白沉積連接性變化

統計分析顯示，與CN組相比，EMCI組的小世界屬性lambda顯著增加（0.361 vs. 0.380）。在局部連接性方面，相對于CN對照組，EMCI個體的特定小腦區域出現了中介中心性改變：蚓部I和II小葉的中介中心性值顯著升高，而右側Crus I、右側X和左側VI小葉的中介中心性值顯著降低（p < 0.05，經Bonferroni校正）。小腦圖論分析揭示的組間差異如 所示。皮層網絡指標則顯示出局部效率、全局效率和平均聚類系數值的顯著增加。

從早期到晚期輕度認知障礙的淀粉樣蛋白沉積連接性變化

與EMCI組相比，LMCI組在整個小腦沉積連接性上沒有顯著變化。在局部連接性方面，LMCI組僅在少數區域表現出中介中心性變化：右側VIIB小葉的中介中心性值顯著降低，而蚓部VI和蚓部VII小葉的中介中心性值顯著增加（p < 0.05，經Bonferroni校正）。皮層網絡指標則顯示小世界屬性參數（Lambda和Gamma值）顯著降低，而全局效率值顯著增加。

從晚期輕度認知障礙到阿爾茨海默病的淀粉樣蛋白沉積連接性變化

與LMCI組相比，AD組在小腦連接性上表現出顯著改變。具體而言，小世界屬性sigma、lambda、gamma、局部效率和平均聚類系數均顯著降低，而平均度和全局效率則顯著增加（sigma：0.330 vs. 0.311；lambda：0.369 vs. 0.348；gamma：0.418 vs. 0.371；局部效率：0.162 vs. 0.156；平均聚類系數：0.147 vs. 0.139；平均度：1.471 vs. 1.489；全局效率：0.088 vs. 0.098）。在局部連接性方面，AD組與LMCI組相比，多個小腦區域的中介中心性存在顯著差異，具體包括左側Crus I、Crus II、III、VIIB、VIII、IX，右側Crus II、III、VIIB，以及雙側蚓部III、VI、VII和VIII的中介中心性顯著降低（p < 0.05，經Bonferroni校正）。研究組之間小腦淀粉樣蛋白斑塊沉積連接性的組間比較分布如 所示。皮層網絡指標則表現出小世界屬性Sigma、Lambda和Gamma顯著降低，而局部效率、全局效率和平均聚類系數值顯著增加。

小腦網絡模型與皮層腦模型的鑒別性能比較

除了構建小腦模型，研究還通過提取皮層網絡特征和皮層SUVR特征構建了皮層腦模型，并比較了兩者的分類性能。結果顯示，小腦模型能有效區分AD與CN個體，其中XGBoost表現最佳。在測試組中，該模型的曲線下面積為0.950，準確率為0.862，敏感性為0.887，特異性為0.829。在區分CN與EMCI時，小腦模型表現出色，邏輯回歸分類器在測試集中的曲線下面積達到0.995，準確率為0.963，敏感性為0.936，特異性為0.981。在區分EMCI與LMCI時，小腦模型的曲線下面積為0.964，準確率為0.911。然而，在區分LMCI與AD時，小腦模型的性能相對較低，測試集中的曲線下面積為0.632。相比之下，皮層腦模型在區分AD與CN、EMCI與LMCI時表現優于小腦模型，但在區分LMCI與AD時表現與小腦模型相似。這些結果表明，與皮層腦模型相比，小腦模型在識別輕度認知障礙方面可能具有相對優勢。分類性能的詳細數據見 和 。

SHAP分析被用于評估單個特征對小腦模型判別能力的貢獻。結果表明，小腦區域的SUVR值在區分不同認知狀態中起著關鍵作用。例如，多個分類任務中，左側小腦IX葉、右側小腦VIIB葉以及小腦Crus II葉等區域的SUVR是重要的貢獻因子。此外，在AD與CN的比較中，小腦特異性沉積網絡特征，如右側小腦VI葉的節點效率等，也在分類過程中扮演了重要角色。這進一步表明，小腦區域的SUVR特征在識別和區分不同認知障礙階段中至關重要。不同組別中表現最佳的機器學習模型的前10個特征的SHAP摘要點圖如 所示。

討論

本研究首次基于¹⁸F-AV45 PET成像數據，分析了AD進展過程中小腦淀粉樣蛋白斑塊沉積連接網絡的變化。結果顯示，隨著認知能力下降，小腦淀粉樣蛋白SUVR值在組間存在顯著差異。圖論分析揭示，與CN組相比，AD患者的平均度和全局效率顯著增加。在CN與EMCI組的比較中，EMCI組的小世界屬性指數Lambda也顯著高于CN組。在LMCI與AD組的比較中，所有圖論指標均顯示出顯著差異。這些發現揭示了AD患者小腦網絡連接在全局和局部層面的顯著改變。研究將小腦淀粉樣蛋白沉積連接網絡的圖論分析特征與各小腦區域的SUVR值相結合，提升了早期AD的分類性能。在CN vs. EMCI和EMCI vs. LMCI的分類任務中，模型展現了優異的性能，這為小腦在AD臨床前階段早期識別中的作用提供了新證據。

以往研究常將小腦或腦橋作為參考區域，這可能會掩蓋其自身的病理變化。本研究發現，即使在EMCI階段，與CN組相比，小腦SUVR也存在顯著差異，這表明淀粉樣蛋白沉積在AD早期就已開始。研究采用拓撲分析來更準確地反映AD的進展。通過測量不同小腦區域的Aβ積累并應用圖論分析，對全局和局部特征進行了全面評估。AD進程中，與CN相比，AD組的度中心性和全局效率平均值顯著增加。在局部層面，多個小腦小葉，特別是左側Crus I、II、III、VIIB、VIII、IX，右側Crus II、III、VIIB，以及雙側蚓部III、VI、VII、VIII的中介中心性發生了顯著變化。這些發現印證了小腦不同功能區參與AD進程的假說，并凸顯了蚓部在AD病理進展中的重要作用。

與現有方法相比（比較結果匯總于 ），本研究基于小腦淀粉樣蛋白沉積連接網絡、圖論分析特征和小腦區域SUVR構建的模型，在診斷輕度認知障礙方面展現了卓越性能，特別是在早期分類（CN vs. EMCI）上，曲線下面積達到0.995，準確率為0.963，超越了多數現有算法。SHAP可解釋性分析進一步證實，在圖論特征中，小腦區域的SUVR值是模型區分不同認知狀態的關鍵貢獻者。

研究結果與先前觀察一致，表明小腦參與了AD相關的認知缺陷。AD通常以認知障礙為特征，而廣泛的研究表明，小腦在認知和非認知功能的產生和維持中起著關鍵作用。小腦的病理改變可以通過多種影像學生物標志物可靠地檢測和量化。既往研究也發現，AD相關小鼠模型中小腦的電生理變化先于任何病理變化出現；¹⁸F-FDG PET研究則識別出AD患者存在小腦代謝功能障礙。這些研究都強調了小腦在AD相關認知障礙中的關鍵作用。在這些生物標志物中，¹⁸F-AV45 PET能夠獨特地檢測小腦內的Aβ病理，為理解疾病機制提供了關鍵見解。

本研究存在一些局限性。首先，使用腦橋作為參考區域，其他參考區域可能會產生不同的結果。其次，ADNI是一個多中心數據集，中心間的差異可能會影響圖論分析和機器學習分類。因此，未來需要在多中心進行驗證以確保一致性和可靠性。第三，未來研究需要使用外部數據集進行額外的驗證分析。第四，MRI和PET掃描之間的時間差異可能會影響研究結果，未來研究需要進一步考慮這一潛在影響。

結論

綜上所述，基于¹⁸F-AV45 PET成像數據集，研究結果強調了AD早期階段即存在異常的小腦淀粉樣蛋白斑塊沉積連接網絡。隨著認知障礙加深并進展為AD，小腦淀粉樣蛋白斑塊沉積連接網絡的改變日益嚴重，影響了全局和局部的小腦連接性。這些變化在早期即出現，可能有助于AD的早期檢測。