2月17日，中國科學院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院、華南理工大學、廣州國家實驗室和西湖大學聯(lián)合團隊在?Cell?發(fā)表題為 A single-cell time-series atlas of endothelial cell embryonic development 的研究論文。通過構建小鼠內皮細胞胚胎發(fā)育全程的譜系圖（http://sted-ec.ccla.ac.cn/），發(fā)現(xiàn)血管內皮細胞在小鼠胚胎發(fā)育的孕中期，開始分化并逐步建立適配各個器官的內皮細胞。肺血管內皮富集基因Casz1影響肺血管生長、器官特異性分化和肺部的內皮-上皮的細胞互作。

血管貫穿脊椎動物身體的每一個角落，不僅是血液運輸?shù)耐ǖ溃�還在器官再生修復中發(fā)揮重要功能。血管內皮細胞直接與血液接觸，是組成血管的最基本結構單元。既往研究已深入揭示了動靜脈血管內皮分化的機制，但各個器官內血管內皮細胞分化并擁有器官特異性的過程和生理意義，目前仍知之甚少。

研究人員發(fā)現(xiàn)，小鼠胚胎發(fā)育E7（Embryonic day 7）是能夠清晰定義內皮細胞的最早時間。早期內皮細胞在E8已開始器官特異性分化，形成心臟心內膜內皮細胞，并在此后的孕中期（E9.0-E13.5）開啟中樞神經(jīng)、肝臟、肺、消化道等多組織的器官特異性分化。在此之后，各個器官中內皮細胞的差異逐漸增大，開始表達各自器官獨有的基因調控網(wǎng)絡和信號通路。這些內皮器官特異性基因和通路，與對應器官的生理功能緊密相關。

研究人員進一步聚焦人類和小鼠肺血管內皮器官特異性建立的跨物種對比。發(fā)現(xiàn)人類和小鼠肺內皮擁有相似的內皮亞群和關鍵分化時間點（Canalicular?stage），但人鼠肺內皮間還存在大量物種特異性基因。這暗示人類與小鼠肺內皮的基因表達動態(tài)并不完全相同，因此利用人類細胞譜系大科學研究設施解析人類細胞發(fā)育和病變的規(guī)律極為重要。

更深入分析發(fā)現(xiàn)，Casz1是人類和小鼠肺內皮細胞都高度富集的基因。在內皮細胞中敲除Casz1會阻礙肺血管的生長，阻斷肺血管內皮細胞的器官特異性分化。這是由于，Casz1直接結合在肺內皮染色質的啟動子區(qū)域，這種結合會影響VEGFR2、Foxf1、Car4等肺血管生長和分化關鍵調控基因的表達。

內皮中Casz1的缺失還會導致肺泡中NKX2.1⁺和SFTPC⁺細胞減少，肺泡細胞增殖遲緩，以及肺部內皮-肺泡細胞間互作的減弱。其中，Casz1會調控肺內皮釋放旁分泌因子FGF1，影響肺泡細胞的正常增殖發(fā)育。

綜上，這項工作建立了涵蓋26個發(fā)育時間點的內皮細胞發(fā)育譜系圖，解析了內皮細胞器官特異性譜系構建的時空軌跡和分子特征。以肺內皮為例，闡明了器官特異性血管分化的調控機理及其對相應組織的影響。為今后更深入解析血管的器官特異性特征在心腦血管等疾病中的潛在作用，奠定了堅實的基礎。

廣州健康院陳奇研究員、陳捷凱研究員、彭廣敦研究員、華南理工大學劉陽教授、廣州實驗室曹尚濤研究員和西湖大學裴端卿教授是這項工作的共同通訊作者。廣州健康院副研究員林立惠，博士后鐘晶，博士生江伏青和博士后王鈺翔是本論文的共同第一作者。廣州健康院是這項工作的第一完成單位。這項工作得到國家重點研發(fā)計劃、中國科學院、國家自然科學基金、廣東省科技廳、廣州健康院等項目的支持。

論文鏈接

小鼠胚胎內皮細胞發(fā)育時空全景圖（http://sted-ec.ccla.ac.cn/）