《Allergy》：Codfish Oral Immunotherapy in Children Aged 2–10: Randomized Placebo-Controlled Study
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本研究首次在2-10歲魚類過敏兒童中開展了鱈魚口服免疫療法（OIT）的隨機雙盲安慰劑對照試驗。52周治療后，鱈魚OIT組去敏化（Desensitization）率達到43%，顯著高于安慰劑組的11%，并顯著降低鱈魚特異性IgE、rGad c1特異性IgE和皮膚點刺反應，同時增加鱈魚特異性IgG4，展現(xiàn)了可接受的安全性。盡管8周停藥后獲得持續(xù)無應答（Sustained Unresponsiveness， SU）的比例仍有限（23% vs. 9%），但研究為治療持久性魚類過敏提供了新的有效方案。
1 引言
魚類過敏是一種持續(xù)性且可能危及生命的疾病，主要影響魚類作為主食的沿海地區(qū)兒童。與牛奶和雞蛋過敏常可自然緩解不同，魚類過敏表現(xiàn)出高度的持久性，僅約五分之一的患兒在診斷后2-5年內(nèi)能實現(xiàn)緩解，造成了終身嚴格避免、應急準備和社會限制的負擔。目前的管理完全依賴于過敏原避免和緊急治療，且尚無治愈性療法。鑒于口服免疫療法（OIT）對其他持久性食物過敏的有效性證據(jù)日益增多，系統(tǒng)性研究魚類OIT作為潛在治療干預手段的需求十分迫切。為此，本研究開展了首個針對2-10歲兒童的鱈魚OIT隨機、盲法、安慰劑對照試驗，以驗證逐步攝入亞閾值劑量的魚能否增強免疫耐受性，并為持續(xù)性魚類過敏兒童提供安全、可耐受的治療選擇。
2 方法
2.1 研究設計與參與者
這項單中心、隨機、雙盲、安慰劑對照研究在中國香港威爾斯親王醫(yī)院進行。招募年齡2-10歲、體重>7公斤、經(jīng)雙盲安慰劑對照食物激發(fā)試驗（DBPCFC）確診為鱈魚過敏且皮膚點刺試驗（SPT）或鱈魚特異性IgE陽性的兒童。關鍵排除標準包括篩查DBPCFC中對安慰劑有反應、嚴重過敏反應史、控制不佳的哮喘等。參與者通過醫(yī)院兒科部門和其他醫(yī)院轉(zhuǎn)診招募。
2.2 隨機化與盲法
參與者按1:1比例隨機分配至鱈魚OIT組或安慰劑組。除一名根據(jù)隨機化代碼分配治療的非盲營養(yǎng)師外，所有參與者和研究人員均保持盲態(tài)。
2.3 流程
符合條件的參與者接受包括SPT、DBPCFC和免疫學評估在內(nèi)的標準化篩查。活性治療品由混合在土豆、玉米等基質(zhì)中的大西洋鱈魚制成，安慰劑則不含鱈魚但外觀口味相似。免疫治療協(xié)議包括三個階段：快速誘導期、為期12周的劑量遞增期以及為期52周的維持期。DBPCFC在研究入組時、第52周和第60周進行。免疫學評估包括使用標準化提取物的SPT，以及通過ImmunoCAP測量總IgE、鱈魚、鯰魚、鮭魚和rGad c 1特異性IgE、鱈魚特異性IgG4水平。還通過流式細胞術分析了嗜堿性粒細胞活化情況。
2.4 結局指標
主要終點是治療結束時（T1）的完全去敏化，定義為成功完成DBPCFC且對特定劑量的鱈魚蛋白無反應。次要結局包括持續(xù)無應答（SU）、最大耐受劑量變化、鱈魚SPT風團直徑和血清特異性IgE/IgG4水平的變化，以及安全性參數(shù)。
2.5 統(tǒng)計分析
樣本量計算基于假設安慰劑組去敏化率為15%，鱈魚OIT組為50%。主要分析采用意向性治療（ITT）分析。研究成功的標準是OIT組在主要療效分析中相比安慰劑組達到統(tǒng)計學顯著性優(yōu)勢。
3 結果
3.1 臨床結局
2022年11月至2023年9月期間，共90人接受篩查，70名參與者被平均隨機分組。所有參與者均為華人，中位年齡5.6歲。ITT分析顯示，第52周時，鱈魚OIT組的去敏化率為43%，顯著高于安慰劑組的11%，風險差異為32%（p = 0.003）。在符合方案集分析中，去敏化率分別為52%和12%。在8周停藥后評估的SU方面，鱈魚OIT組為23%，安慰劑組為9%，差異無統(tǒng)計學意義（p = 0.332）。鱈魚OIT組耐受劑量中位數(shù)增加4330毫克，顯著高于安慰劑組，且69%的OIT參與者達到了耐受閾值10倍以上的增加。
3.2 實驗室生物標志物
縱向免疫學評估顯示，與安慰劑相比，鱈魚OIT顯著降低了鱈魚特異性IgE、rGad c 1特異性IgE、SPT風團直徑和嗜堿性粒細胞活化反應，同時促進了鱈魚特異性IgG4水平的增加。按治療反應分層分析顯示，達到SU的參與者在治療開始和治療后均表現(xiàn)出最低的鱈魚和rGad c 1特異性IgE與總IgE比值。鱈魚OIT還顯示出免疫學的交叉去敏效應，不僅降低了鱈魚特異性IgE水平，也降低了鮭魚和鯰魚的特異性IgE水平。
3.3 不良反應
OIT參與者中80%出現(xiàn)給藥相關反應，而安慰劑組為43%，反應最常發(fā)生在劑量遞增期。兩組中各有3%的參與者需要使用腎上腺素。大多數(shù)參與者經(jīng)歷了與治療無關的治療期不良事件（TEAEs），主要是急性感染。OIT參與者發(fā)生過敏反應的比率是安慰劑組的4.5倍。年長兒童（7-10歲）的皮膚反應率高于年幼兒童，而年幼兒童的胃腸道癥狀（特別是嘔吐）發(fā)生率更高。在52周時，OIT參與者顯示出更高的甲基汞水平，但兩組均在正常范圍內(nèi)。濕疹評分和尿液微塑料水平在組間無顯著差異。
4 討論
據(jù)我們所知，本研究是首個評估鱈魚OIT在年幼魚類過敏兒童中療效和安全性的雙盲隨機對照試驗。ITT分析表明，52周的魚類OIT成功誘導了43%的兒童去敏化，而安慰劑組為11%（需治療人數(shù)NNT = 4），去敏化的參與者能夠耐受臨床有意義的鱈魚蛋白劑量。去敏化伴隨著多種魚類特異性IgE水平的顯著降低、皮膚點刺反應性減弱、嗜堿性粒細胞活化減少以及鱈魚特異性IgG4水平增加，證實了IgE介導的過敏反應減弱。魚類過敏的自然緩解率很低，鱈魚過敏似乎比其他魚類過敏更持久。本研究結果強調(diào)了在證明治療效果超越自發(fā)改善方面，設置安慰劑對照的價值。
與花生OIT研究類似，我們的鱈魚OIT顯示出特征性的免疫重塑。值得注意的是，我們觀察到了對鮭魚和鯰魚的免疫學交叉去敏，這超出了典型的花生OIT研究范圍，但與構象表位識別模式一致。然而，這種交叉去敏的臨床意義尚需通過非鱈魚魚類的正式口服食物激發(fā)試驗來證實。
很少有OIT隨機對照試驗評估魚類過敏的SU，我們的研究是首批在魚類過敏人群中評估此終點之一。我們的試驗采用了8周的二次魚類排除期后進行再評估，結果顯示23%的鱈魚OIT參與者實現(xiàn)了SU，而安慰劑組為9%。盡管改善幅度有限，但這與其他食物OIT試驗報告的在避免2-10周后SU率為30%–50%的結果一致，表明SU在不同食物過敏原中仍然具有挑戰(zhàn)性。探索性亞組分析提示治療反應存在年齡相關差異。重要的是，我們的免疫學分析顯示，達到SU的參與者與僅達到去敏化的參與者相比，基線過敏原特異性IgE與總IgE比值明顯更低。
鱈魚OIT的安全性特征與其他食物OIT研究的既定基準相比具有優(yōu)勢。我們的腎上腺素使用率低于主要花生OIT試驗。反應集中在劑量遞增期，與其他OIT試驗一致。輕度皮膚和胃腸道癥狀占主導，嚴重呼吸道事件發(fā)生率低，結合所實現(xiàn)的顯著去敏化效益，使鱈魚OIT處于可接受的風險-效益范圍內(nèi)。
需承認一些局限性。首先，我們52周的治療持續(xù)時間短于大多數(shù)花生OIT研究，這可能限制了SU率。其次，雖然免疫學分析顯示了對鮭魚和鯰魚過敏原的交叉反應性降低，但未通過使用這些魚類的口服食物激發(fā)試驗進行臨床驗證。第三，治療依從性尚可，在劑量遞增期和維持期均有相當比例的參與者因并發(fā)疾病和旅行而連續(xù)錯過劑量。第四，研究人群偏向年幼兒童。第五，烹飪方法對治療結果的潛在影響值得考慮。
總之，這是首個在魚類過敏年幼兒童中進行的鱈魚OIT雙盲安慰劑對照隨機對照試驗，證明43%的參與者實現(xiàn)了去敏化，而安慰劑組為11%。免疫學發(fā)現(xiàn)表明成功調(diào)節(jié)了魚類特異性免疫反應，并具有潛在的跨物種保護作用，鑒于魚類過敏的持久性和有限的自然緩解率，這代表了一種有前景的治療方法。然而，僅23%的參與者實現(xiàn)了SU，表明大多數(shù)兒童需要持續(xù)治療。在將鱈魚OIT推薦用于常規(guī)臨床實踐之前，需要進行長期隨訪和多魚種驗證的進一步研究。
