大腦的一切功能，從記憶形成到運動協調，都依賴于其細胞在正確的時間產生正確的蛋白質。不過，直接測定不同類型腦細胞的蛋白質合成，始終是個挑戰。

近日，斯克里普斯研究所與加州大學圣地亞哥分校的科學家們開發出一種技術，可以揭示單個腦細胞正在生成哪些蛋白質。

研究團隊利用一種名為Ribo-STAMP的方法，首次繪制出小鼠海馬體中近2萬個細胞的蛋白質生成圖譜。這項研究成果于2月18日發表在《Nature》雜志上。

共同通訊作者、斯克里普斯研究所副教授Giordano Lippi表示：“這讓我們從一個全新角度觀察海馬體，并從中獲得了許多令人興奮的新發現。這類基礎性工作對于最終了解腦部疾病的發病機制至關重要。”

眾所周知，在所有細胞中，DNA首先被轉錄成mRNA。隨后，該遺傳密碼被翻譯成蛋白質——這些分子執行著大多數細胞功能�？茖W家通常測定RNA水平來推測細胞內正在合成的蛋白質。

不過在腦細胞中，mRNA與蛋白質水平之間存在明顯的脫節。mRNA通常不會迅速轉化為蛋白質，而是儲存在神經元細長的臂狀結構中，隨時待命。

加州大學圣地亞哥分校的Gene Yeo教授表示：“盡管單細胞轉錄組學領域已擴展到各種組織、病癥和疾病，但測定單個細胞中的mRNA翻譯過程一直很困難。我們開發出這項技術，希望它能帶來更全面的圖像�！�

Yeo領導的團隊此前開發了Ribo-STAMP技術，可直接測定細胞中的蛋白質合成。該方法將RNA編輯酶與核糖體蛋白融合。當核糖體將每條mRNA分子翻譯成蛋白質時，該酶會對RNA鏈進行核苷酸修飾�？茖W家隨后可利用標準的RNA測序方法來確定哪些RNA發生了改變。

在這項新研究中，Yeo與Lippi合作首次將Ribo-STAMP技術應用于大腦。他們將重點放在廣泛研究的海馬體上。不過，當他們測定小鼠海馬體中近2萬個細胞的翻譯活動時，他們觀察到了一些意想不到的模式。

最令人驚訝的發現來自對CA1和CA3錐體細胞的比較，這兩種神經元對記憶至關重要。盡管它們在記憶回路中扮演著相似的角色，但CA3神經元的蛋白質合成率遠高于CA1神經元。這些結果表明錐體細胞之間的相似性遠低于先前的預期。

這項研究還揭示了由同一基因產生的轉錄異構體如何影響對應蛋白質的產量。研究人員發現在海馬體神經元中，具有較長調控區域的異構體往往以更高的速率翻譯成蛋白質。深入理解這種關聯有助于闡明mRNA轉錄本的變化如何導致疾病。

“之前的研究表明，異構體表達的變化與神經系統疾病密切相關，但其背后的機制仍不清楚，” Lippi說�！拔覀兊难芯勘砻鳎�如果細胞偏好某種異構體，實際上可能會改變蛋白質水平�！�

研究人員還發現，單個神經元可處于“高”和“低”翻譯狀態，這兩種狀態產生蛋白質的速率截然不同。當神經元處于高翻譯狀態時，它們傾向于合成參與神經元間通訊和能量產生的蛋白質，這暗示翻譯狀態或許能區分活躍與靜默的神經元。

Yeo指出，這份關于大腦“翻譯組”的數據集僅僅是開始，它將幫助我們更好地了解健康的腦細胞如何協調蛋白質的生產，以及這對疾病來說意味著什么。