《Journal of Hepatocellular Carcinoma》：Development of a Nomogram Model to Predict Post-Transplant Tumor Recurrence in Patients with Hepatocellular Carcinoma Beyond the Milan Criteria Undergoing TACE Bridging Therapy
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本文回顧性分析了超米蘭標準、接受經動脈化療栓塞（TACE）橋接治療的肝細胞癌（HCC）患者，揭示了其移植后腫瘤復發的獨立風險因素：橋接治療類型（藥物洗脫微球TACE [DEB-TACE]對比傳統TACE [cTACE]）、微血管侵犯（MVI）、治療前甲胎蛋白（AFP）和腫瘤壞死率。基于此構建的諾莫圖模型具有良好的預測性能，為臨床醫生進行個體化風險評估、優化供肝分配提供了有價值的工具。
研究背景與目的
肝細胞癌（HCC）是全球范圍內常見的惡性腫瘤，肝移植是治療符合米蘭標準（腫瘤單發≤5cm或多發≤3個且每個≤3cm）HCC患者的根治性手段。然而，中國有高達近65%的HCC移植受者初診時已超出米蘭標準。對于這部分患者，移植前行經動脈化療栓塞（TACE）作為橋接或降期治療，已被證實能夠降低腫瘤活性、縮小腫瘤負荷，從而提高患者獲得移植機會的可能性，并可能降低術后復發風險。然而，由于腫瘤生物學和肝功能儲備的異質性，接受TACE橋接治療的患者其移植后腫瘤復發率仍有高達12%至30%。腫瘤復發主要發生在移植后3年內，且復發患者預后極差。因此，迫切需要一種能夠準確預測此類高危患者移植后復發風險的工具，以輔助臨床決策，尤其在供肝資源極其有限的中國，有助于優化供肝分配策略。本研究的目的是基于臨床特征，為超米蘭標準并接受TACE橋接治療的HCC患者，開發一個用于預測移植后腫瘤復發的諾莫圖模型。
研究材料與方法
本研究為一項回顧性分析，納入了2013年1月至2020年1月期間，在一家中心接受TACE橋接治療后進行肝移植的73例超米蘭標準HCC患者。其中，29例接受了傳統TACE（cTACE），44例接受了藥物洗脫微球TACE（DEB-TACE）。所有患者均隨訪至2024年1月，平均隨訪時間為33.2±6.5個月。研究比較了兩組患者（cTACE vs. DEB-TACE）的1年、2年和3年累積復發率。
研究收集了患者的臨床和病理特征，包括人口統計學資料（性別、年齡）、治療前參數（AFP、MELD評分、基礎肝病、Child-Pugh分級、腫瘤血供、最大腫瘤直徑、腫瘤分布、腫瘤數目）以及移植前/移植后病理參數（病理分級、衛星結節、包膜、微血管侵犯[MVI]、腫瘤壞死率）。其中，腫瘤壞死率優先采用移植肝病理標本進行評估；腫瘤血供根據治療前增強CT或MRI的LI-RADS標準分為富血供和乏血供。
研究采用單因素和多因素Cox回歸分析來識別與移植后復發相關的獨立危險因素。將單因素分析中P值<0.10的變量納入多因素分析，最終確定獨立預后因素，并基于此構建預測模型。使用R軟件將該模型可視化，繪制成諾莫圖。模型的預測性能通過受試者工作特征（ROC）曲線下面積（AUC）進行評估，并使用Bootstrap重抽樣法（B=20次）繪制校準曲線以驗證模型的校準度。
研究結果
患者特征與復發率
在73例患者中，共有18例（24.7%）發生移植后腫瘤復發，55例（75.3%）未復發。兩組患者在年齡、性別、等待移植時間、MELD評分、Child-Pugh分級、基礎肝病、治療前AFP水平及最大腫瘤直徑方面均無顯著差異。然而，復發組患者在腫瘤分布（72.2%為雙葉分布 vs. 非復發組12.7%）、腫瘤數目（83.3%為多發）、腫瘤血供（50.0%為乏血供 vs. 非復發組9.1%）以及存在衛星結節（27.8% vs. 9.1%）的比例均顯著高于非復發組。更重要的是，關鍵的病理特征差異明顯：復發組患者存在MVI的比例（61.1%）遠高于非復發組（23.6%），而達到腫瘤壞死率≥50%的比例（5.6%）則遠低于非復發組（89.1%）。
從橋接治療類型來看，cTACE組的1年、2年、3年累積復發率（20.7%、27.6%、31.0%）均高于DEB-TACE組（15.9%、20.5%、20.5%），差異具有統計學意義（P=0.034）。
獨立危險因素與諾莫圖構建
多因素Cox回歸分析確定了四個獨立的移植后復發危險因素：
- 1.
橋接治療類型：與DEB-TACE相比，cTACE是復發的危險因素（風險比[HR]=2.402，P=0.034）。
- 2.
微血管侵犯（MVI）：存在MVI顯著增加復發風險（HR=3.445，P=0.001）。
- 3.
腫瘤壞死率：壞死率<50%是極強的復發危險因素（HR=26.664，P=0.002）。
- 4.
治療前AFP水平：AFP≥400 ng/mL是復發危險因素（HR=2.750，P=0.004）。
基于這四個因素，研究構建了預測1年、2年和3年復發風險的諾莫圖。該諾莫圖是一個可視化的評分工具，臨床醫生可根據患者的具體情況（例如，接受DEB-TACE計0分，cTACE計約40分；無MVI計0分，有MVI計約50分；壞死率≥50%計0分，<50%計100分；AFP<400 ng/mL計0分，≥400 ng/mL計約35分），將各因素對應得分相加得到總分，再根據總分在圖表底部軸上讀出對應的復發概率。
模型預測性能
該諾莫圖模型展現出良好的預測準確性。對于預測1年、2年和3年復發風險的ROC曲線下面積（AUC）分別為0.740、0.764和0.886。Bootstrap校準曲線顯示，模型的預測概率與實際觀察到的復發概率之間具有良好的一致性，表明模型校準度佳。
臨床應用案例
研究展示了一位44歲女性患者的臨床應用實例。該患者為BCLC B期，腫瘤最大直徑5.5cm，超出米蘭標準。經多學科團隊（MDT）討論后，她接受了兩次DEB-TACE作為橋接治療。術后病理證實腫瘤完全壞死，且無MVI，治療前AFP為517 ng/mL。應用諾莫圖對該患者進行評估，計算總得分后預測其3年復發風險低于10%。這與患者實際隨訪3年無復發的結果相符，驗證了模型的有效性。
討論與結論
本研究的核心發現在于，對于超米蘭標準的HCC患者，在接受TACE橋接治療后進行肝移植，DEB-TACE相較于cTACE能帶來更低的移植后復發率。此外，橋接治療類型本身、MVI、治療前AFP水平以及腫瘤壞死率是預測復發的四大獨立支柱。其中，腫瘤壞死率的預測權重最高，這凸顯了橋接治療達到充分腫瘤壞死的重要性。DEB-TACE可能通過更持續、更均勻地釋放化療藥物，誘導更高的完全壞死率，從而帶來更優的預后。
研究構建的諾莫圖首次專門針對這一特定高危人群（中國、超米蘭標準、TACE橋接治療），將復雜的多因素分析結果轉化為直觀的臨床工具。其良好的預測性能表明，該模型可用于術前風險評估，輔助MDT選擇更優的橋接治療方案（例如，為高風險患者優先選擇DEB-TACE）；在供肝分配時，可作為優先考慮低復發風險患者的參考依據；在移植術后，可指導個體化的隨訪強度（如對高風險患者縮短影像學復查間隔）和治療調整（如根據指南早期撤除激素或減少鈣調磷酸酶抑制劑用量）。
當然，本研究作為單中心回顧性研究，樣本量有限，且缺乏外部驗證隊列。未來的研究方向包括在多中心、大樣本的前瞻性隊列中驗證該諾莫圖的普適性，并探索將新型生物標志物（如微小RNA）或影像組學特征納入模型，以進一步提升預測精度。盡管如此，當前構建的諾莫圖為臨床管理這類復雜患者提供了重要的量化決策支持，有助于推動肝移植治療HCC向更加精準化和個體化的方向邁進。
