《Lung Cancer: Targets and Therapy》：Prospective Observational Real-World Study of Afatinib as First-Line Treatment in Patients with Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR) Mutation-Positive Advanced Non-Small Cell Lung Cancer (NSCLC) in China
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本研究為中國EGFR突變陽性晚期NSCLC患者提供了阿法替尼一線治療的療效與安全性真實世界證據，其結果與臨床試驗數據基本一致，驗證了該藥物在真實臨床實踐中的價值。研究重點評估了治療時長(TOT)、總生存期(OS)和客觀緩解率(ORR)，并分析了不同亞組（如突變類型、起始劑量）的獲益差異。
引言
非小細胞肺癌(NSCLC)約占所有肺癌病例的85%，是全球診斷最頻繁、癌癥死亡率最高的癌種。在中國，肺癌同樣是癌癥死亡的首要原因。診斷時，約三分之二的肺癌患者已處于晚期不可手術階段，因此開發新藥以滿足未滿足的醫療需求至關重要。近三分之一(32.3%)的NSCLC患者存在表皮生長因子受體(EGFR)基因突變，且亞洲患者的EGFR突變發生率高于西方國家。在中國，NSCLC患者的EGFR突變發生率約為38.4%。已獲批靶向EGFR的肺癌藥物包括厄洛替尼、阿法替尼、吉非替尼、奧希替尼和達克替尼。阿法替尼是一種口服的不可逆ErbB家族酪氨酸激酶抑制劑。
LUX-Lung系列隨機對照試驗(RCT)已證實阿法替尼治療EGFR突變陽性NSCLC患者的療效和安全性。后續的IIIb期單臂試驗和真實世界研究也支持了阿法替尼在一線治療中的有效性。目前，關于阿法替尼一線治療中國初治晚期EGFR突變NSCLC患者的真實世界數據有限。本研究旨在考察阿法替尼作為一線療法，在中國新診斷的EGFR突變陽性NSCLC患者中的有效性和安全性。
材料與方法
本研究是一項前瞻性、觀察性、非干預性的真實世界研究，于2020年5月至2021年12月在中國10個中心開展，隨訪至2023年12月。患者口服阿法替尼30毫克或40毫克，每日一次。研究符合《赫爾辛基宣言》原則并獲得各中心倫理委員會批準。
入排標準
入組患者年齡≥18歲，診斷為III期或IV期局部晚期或轉移性EGFR突變陽性NSCLC，且起始接受阿法替尼一線治療。主要排除標準包括：既往接受過NSCLC系統性治療（允許既往輔助或新輔助治療）、開始阿法替尼治療時有癥狀性腦轉移（經治且無癥狀至少4周的患者可入組），以及在阿法替尼一線治療前30天內或治療期間同時參與了干預性腫瘤學臨床試驗。
研究結局
主要結局是治療時長(TOT)，定義為從開始到結束阿法替尼治療的時間。次要結局包括總生存期(OS)、基于RECIST 1.1標準的客觀緩解率(ORR)以及安全性。另外還評估了獲得性耐藥機制的發生率，特別是EGFR T790M突變。
患者特征
共入組72例患者，全部接受了阿法替尼治療。大多數患者為男性(54.2%)、中國籍(98.6%)、從不吸煙者(63.9%)，美國東部腫瘤協作組(ECOG)體力狀況評分為0–1分(98.6%)，平均年齡為62.2歲。大多數患者(62.5%)起始劑量為40毫克。常見EGFR突變類型為外顯子19缺失(55.6%)和L858R(29.2%)。研究的中位隨訪時間為25.1個月。
有效性結果
中位治療時長(TOT)為14.4個月（90%置信區間[CI]， 11.3–18.1）。亞組分析顯示，年輕患者(<65歲)、常見EGFR突變患者以及起始劑量較高(40毫克)的患者，中位TOT更長。
中位總生存期(OS)尚未達到（90% CI， 28.32 – 未達到）。客觀緩解率(ORR)為62.7%，均由部分緩解貢獻。亞組分析顯示，常見EGFR突變患者、起始劑量較高(40毫克)的患者以及有腦轉移的患者，ORR更高。
在結束阿法替尼治療后接受獲得性耐藥突變檢測的15例患者中，4例(26.7%)檢測到EGFR T790M突變。
安全性結果
總共68例患者(94.4%)報告了不良事件(AE)，其中63例(87.5%)的AE被評估為與阿法替尼治療相關。嚴重不良事件(SAE)發生在12例患者(16.7%)中。導致停藥和死亡的AE分別發生在5例(6.9%)和4例(5.6%)患者中。
按系統器官分類(SOC)統計，最常報告的治療期間出現的不良事件(TEAE)為胃腸道疾病(80.6%的患者)、皮膚及皮下組織疾病(56.9%)以及感染和侵染類疾病(31.9%)。按首選術語(PT)統計，最常報告的TEAE是腹瀉(73.6%)、皮疹(50.0%)和口腔潰瘍(47.2%)。大多數報告的TEAE嚴重程度為常見不良事件評價標準(CTCAE) 1-3級。未發現新的安全性問題。
討論
本研究結果展示了阿法替尼在中國EGFR突變陽性晚期NSCLC一線治療中的療效。中位TOT為14.4個月，在年輕患者、常見EGFR突變患者和較高起始劑量患者中更長。ORR為62.7%，在常見突變、高起始劑量及有腦轉移的患者中更高。這些結果與既往阿法替尼臨床試驗數據具有可比性。
與先前中國真實世界研究相比，本研究在特定亞組（如起始劑量）的結果存在一些差異，這可能與評估終點（TOT vs PFS）不同有關。對于10例具有不常見EGFR突變（不包括外顯子20插入和T790M突變）的患者，中位TOT為10.7個月，ORR為50%，表明阿法替尼在該亞組中也有活性。
本研究中報告最多的TEAE（腹瀉和皮疹）與阿法替尼其他研究的安全性特征一致。作為一項非干預性觀察研究，本研究存在真實世界研究的固有局限性，如缺乏隨機化可能導致患者選擇偏倚，以及可能存在數據缺失。有限的樣本量也可能對結局評估產生影響。
結論
本研究為阿法替尼作為中國EGFR突變陽性晚期NSCLC患者一線治療的有效性和安全性提供了額外的、支持性的真實世界證據。TOT結局為展示阿法替尼在中國人群真實世界一線治療中的應用情況提供了一個令人鼓舞的信號。
