水痘-帶狀皰疹病毒（VZV）是一種廣泛傳播且高度傳染性的皰疹病毒，原發(fā)感染通常在兒童期引起水痘（chickenpox），而潛伏在神經(jīng)元內(nèi)的病毒再激活則會在成年后引發(fā)帶狀皰疹（HZ）。目前獲得許可的水痘疫苗均為基于Oka株（vOka）的減毒活疫苗。接種計劃顯著減少了病毒傳播和水痘及HZ的發(fā)病率。然而，在疫苗接種率高的國家，已充分記錄到與vOka疫苗株相關(guān)的罕見但嚴重的神經(jīng)系統(tǒng)不良事件，這些事件通常在水痘疫苗接種數(shù)年后發(fā)生，包括HZ、腦膜炎、腦炎和死亡。更重要的是，大約一半兒童HZ病例由疫苗株引起。先前研究已確定ORF7基因是VZV皮膚和神經(jīng)嗜性的關(guān)鍵因子。新型候選疫苗v7D源自野生型Oka株的純克隆，其ORF7基因存在缺陷，臨床前研究顯示其皮膚和神經(jīng)嗜性顯著降低。早期的I期和IIa期臨床試驗表明，單劑v7D疫苗接種安全性良好，體液和細胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)與已上市的vOka疫苗相當(dāng)。在美國，單劑次水痘疫苗接種計劃始于1996年，初始階段使病例減少了80%，但其有效性隨時間推移而減弱，突破性病例和疫情仍會影響高度接種的學(xué)齡兒童。因此，自2006年起引入了雙劑次接種方案，該方案幾乎消除了疫情暴發(fā)，并顯示出持續(xù)的保護力而無明顯的免疫力下降。因此，越來越多的國家現(xiàn)在推薦兒童采用雙劑次水痘疫苗接種程序。v7D候選疫苗有望提供與Oka疫苗類似的保護性免疫，其第二劑很可能像Oka雙劑次方案一樣增強免疫力，這些假設(shè)需要臨床證實。

本研究是一項IIb期隨機、雙盲、對照試驗，旨在評估v7D候選疫苗在0-3、0-6或0-15月間隔下，以低、中、高三種劑量進行雙劑次接種的免疫原性和安全性。研究于2022年1月1日至2023年5月12日在中國江蘇省贛榆縣進行。對于0-3月和0-6月方案，從當(dāng)?shù)卮迩f招募健康的1-12歲兒童參與者，并按時間表和低/中劑量隨機分為4組。對于0-15月方案，邀請先前參與IIa期試驗的3-12歲參與者，他們在首次接種了低、中、高劑量v7D或vOka疫苗后15個月接受第二劑接種。v7D疫苗由北京萬泰生物藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)，為凍干顆粒劑型，滴度分別為3.3 log₁₀PFU（低劑量）、3.9 log₁₀PFU（中劑量）和4.2 log₁₀PFU（高劑量）。陽性對照vOka疫苗購自上海生物制品研究所有限責(zé)任公司。

在2022年4月9日至17日期間，共篩選了426名1-12歲兒童參與0-3月/0-6月方案；其中346名被隨機分配接種兩劑低或中劑量v7D疫苗，1名在接種前退出，最終345名納入安全性分析。此外，在2022年1月1日至2月12日期間，共邀請839名IIa期參與者進入IIb期接種第二劑；根據(jù)其初始分組，698名被納入，其中1名退出，最終697名遵循0-15月方案。在這697人中，569名接種了與其首劑相同疫苗的參與者被納入安全性分析集，而128名因隨機化系統(tǒng)錯誤導(dǎo)致第二劑接種了不同劑型/類型的參與者被詳細記錄在補充數(shù)據(jù)集中。這128名接種錯誤劑型的參與者與正確接種的參與者在基線人口學(xué)和血清學(xué)特征上相似。總計，安全性人群包含914名參與者，免疫原性符合方案集（PPS-I）包含415名參與者。參與者的年齡平均為6.4±2.9歲，男性占54.0%。各疫苗組基線抗VZV IgG抗體血清陽性率在41.4%至62.4%之間波動，基線幾何平均滴度（GMT）范圍為6.1至10.8。

在所有疫苗組中，完成了兩劑全程接種的參與者，其抗VZV IgG血清轉(zhuǎn)化率在第二劑接種后第30天和第90天均達到100%。在基線血清陰性的PPS-I隊列中，GMT水平在第二劑接種后第30天達到峰值，且在同種接種方案下，不同疫苗組的GMT具有可比性。具體而言，0-3月方案中，低劑量和中劑量組的GMT分別為231.9和291.5；0-6月方案中，分別為247.3和289.3；0-15月方案中，v7D的三個劑量組及vOka組的GMT分別為471.9、663.0、478.8和645.1。對于低劑量和中劑量組，0-15月方案產(chǎn)生的峰值GMT顯著高于0-3月和0-6月方案，而后兩種方案之間無顯著差異。

在0-15月接種方案組中，與首劑接種后42天的抗體滴度相比，基線血清陰性參與者的抗體滴度在第二劑接種后30天增加了2倍至2048倍（中位數(shù)為32倍）。不同疫苗組的平均增幅在28.8至40.5倍之間。在所有劑量和時間表組中均觀察到強勁的加強免疫效應(yīng)，加強指數(shù)（BI）范圍在6.8至12.2之間。

在0-15月接種方案組中，無論是接種vOka疫苗還是任何劑量的v7D疫苗，參與者的平均抗體水平在首次接種后均呈現(xiàn)一致上升。具體而言，滴度從首劑接種后42天的12.6–21.7范圍，上升到第15個月（接種第二劑前）的50.8–68.5范圍。值得注意的是，在首劑接種后3至15個月期間、接種第二劑前，28.2%的參與者抗體水平至少增加了4倍，另有27.8%增加了2倍，而14.7%的參與者抗體水平下降了一半或更多。

在已有抗VZV IgG抗體的參與者中，所有組的抗體滴度均在第二劑接種后第30天達到峰值。對于低劑量和中劑量組，0-15月方案同樣顯示出比0-3月和0-6月方案顯著更高的BI、峰值GMT和幾何平均增長倍數(shù)（GMI），而后兩種方案之間無顯著差異。對于0-15月方案，任何劑量v7D組的抗體上升倍數(shù)（首劑后的GMI和第二劑的BI）與vOka組相同。

總體而言，不良事件或反應(yīng)大多輕微或不存在。在同一接種方案下，各組疫苗接種后42天內(nèi)不良反應(yīng)發(fā)生率相似：0-3月方案的低、中劑量組分別為13.8%和10.6%；0-6月方案組分別為6.9%和8.1%；0-15月方案的低、中、高劑量v7D組和vOka組分別為24.2%、23.7%、22.5%和28.0%。v7D候選疫苗（所有v7D組合計）常見的局部反應(yīng)包括發(fā)紅（3.6%）、疼痛或壓痛（3.5%）和腫脹（2.9%），全身反應(yīng)包括發(fā)熱（4.9%）和咳嗽（3.1%）。報告了6例嚴重不良事件，均完全康復(fù)，且無一例與疫苗接種相關(guān)。研究期間觀察到1例輕度水痘樣皮疹。該皮疹在第二次接種高劑量v7D疫苗后1天出現(xiàn)，水皰皮疹樣本經(jīng)聚合酶鏈反應(yīng)（PCR）檢測VZV結(jié)果為陰性。對于在0-15月方案中錯誤接種了不同第二劑疫苗的128名參與者，其安全性特征依然良好。此外，其免疫原性反應(yīng)強勁，基線血清陰性參與者在第二劑接種后30天的血清轉(zhuǎn)化率達到100%。接種兩劑相同疫苗與接種兩劑不同疫苗的個體之間，免疫反應(yīng)相似。

這項IIb期研究評估了雙劑次v7D候選疫苗的安全性和免疫原性。v7D是ORF7缺陷株，可能通過降低水痘樣皮疹和疫苗相關(guān)HZ的風(fēng)險而提供安全性優(yōu)勢。研究結(jié)果表明，雙劑次v7D候選疫苗耐受性良好，并在使用低、中、高劑量和各種免疫程序時表現(xiàn)出強大的免疫原性，與廣泛使用的vOka疫苗相當(dāng)。本研究觀察到的大多數(shù)不良反應(yīng)為輕度至中度，并在短期內(nèi)緩解。未發(fā)現(xiàn)與疫苗接種相關(guān)的嚴重不良事件，表明v7D水痘疫苗具有令人滿意的安全性且耐受性良好。幾乎所有基線血清陰性兒童在接種第一劑疫苗后均發(fā)生血清轉(zhuǎn)化。隨后在3、6和15個月間隔接種第二劑v7D候選疫苗，使抗體水平進一步提高了7至12倍，且不同間隔組間無顯著差異。這種強勁的加強反應(yīng)與vOka疫苗相當(dāng)。此外，來自因隨機錯誤而無意中接受了混合免疫程序的參與者的數(shù)據(jù)表明，v7D和vOka疫苗在作為初次或加強免疫接種時，其免疫原性幾乎相同。同樣，基線血清陽性的參與者在接種v7D或vOka后也表現(xiàn)出相似的免疫記憶反應(yīng)。這些發(fā)現(xiàn)為未來v7D疫苗應(yīng)用時，基于水痘流行病學(xué)特征或其他實際考慮靈活選擇加強免疫時機提供了關(guān)鍵證據(jù)，并進一步支持在允許兩種疫苗在同一社區(qū)內(nèi)使用的場景中采用更靈活的疫苗選擇策略。

在0-15月接種方案中，個體在接種初始劑量后平均抗體滴度顯著升高。這些發(fā)現(xiàn)與先前關(guān)于vOka疫苗接種者抗體動態(tài)的報告一致。雖然其機制尚未完全明了，但進一步分析表明，疫苗接種者中可能發(fā)生大規(guī)模的抗體水平維持事件，包括暴露于環(huán)境中的野生型VZV以及體內(nèi)其他未知機制，這有助于維持強大的群體免疫。本研究觀察到的v7D和vOka疫苗接種者相似的抗體動態(tài)特征，支持了v7D與vOka活疫苗免疫原性相似的可能性。與大多數(shù)疫苗通常在數(shù)周內(nèi)達到免疫峰值然后迅速下降不同，水痘疫苗在初次免疫后至少十年內(nèi)抗體水平呈現(xiàn)逐漸、持續(xù)的上升，其機制尚不清楚。盡管如此，仍有相當(dāng)數(shù)量的人在接種單劑疫苗后無法產(chǎn)生有效的免疫反應(yīng)，即使在接種后不久也存在相對較高的突破性感染風(fēng)險。在本研究中，使用v7D疫苗加強免疫后，幾乎所有參與者的抗體水平均顯著增強，與初免后42天相比平均增加了32倍。這一發(fā)現(xiàn)與之前對vOka疫苗的觀察結(jié)果一致，表明第一劑可能無法為免疫系統(tǒng)提供足夠的啟動。雖然加強免疫后抗體水平迅速上升，但下降也很快。到加強免疫后兩年，這些水平與單劑vOka疫苗觀察到的水平基本相當(dāng)。盡管如此，雙劑次方案在短期和長期保護效果上均顯著優(yōu)于單劑次方案。這表明，預(yù)防水痘免疫失敗的關(guān)鍵可能在于實現(xiàn)充分的免疫動員，而非長期維持高抗體水平。本研究中觀察到的第二劑v7D疫苗強勁的加強效果，也支持了該候選疫苗雙劑次方案可能帶來的獲益。

目前已知VZV只有一個自然宿主，即人類。水痘和HZ患者皮膚病變處釋放的VZV是環(huán)境中VZV的主要（即使不是唯一）來源。在VZV疫苗接種覆蓋率很高的國家，仍具有神經(jīng)和皮膚嗜性的疫苗株對于消除VZV疾病負擔(dān)的意義將變得越來越突出。具有皮膚和神經(jīng)元減毒特性的7D候選疫苗，有望通過消除環(huán)境病毒釋放的來源，顯著減少環(huán)境病毒庫，從而為最終從自然界中根除VZV帶來希望，就像人類通過疫苗接種根除天花這一偉大成就一樣。

本研究存在一些局限性。首先，0-15月方案包含的是3-12歲的參與者，與包含更年幼兒童的0-3月和0-6月方案不一致。但這并不影響主要免疫原性分析，因為重點是同一方案內(nèi)不同劑量的免疫反應(yīng)比較。其次，由于評估細胞免疫需要較大血樣量，難以從幼兒收集足夠樣本，因此缺乏細胞免疫數(shù)據(jù)。第三，較高的基線血清陽性率是由于自然病毒暴露導(dǎo)致的亞臨床感染，但主要免疫原性結(jié)果是基于基線血清陰性的受試者。最后，0-15月方案中的隨機化錯誤導(dǎo)致128名參與者接種了不同的第二劑，他們被排除在主要數(shù)據(jù)集分析之外。盡管如此，其余參與者的人口學(xué)特征在各疫苗組間保持平衡。

v7D疫苗在雙劑次接種方案中的免疫原性與vOka疫苗相當(dāng)。這些發(fā)現(xiàn)支持在更大規(guī)模的臨床試驗中進一步研究v7D疫苗的安全性和有效性。