周細(xì)胞是微血管壁的關(guān)鍵壁細(xì)胞，環(huán)繞內(nèi)皮細(xì)胞（ECs），在血管穩(wěn)定和微循環(huán)調(diào)節(jié)中扮演核心角色。它們具有顯著異質(zhì)性，起源于中胚層、神經(jīng)嵴等多種胚層，在不同組織和器官（如大腦、視網(wǎng)膜）中的分布密度差異很大，其中大腦的覆蓋率最高。用于識別的分子標(biāo)志物包括α-平滑肌肌動(dòng)蛋白（α-SMA）、血小板衍生生長因子受體β（PDGFRβ）、神經(jīng)元膠質(zhì)抗原2（NG2）等，但這些標(biāo)志物的表達(dá)存在組織和發(fā)育階段特異性。周細(xì)胞通過長長的胞質(zhì)突起與內(nèi)皮細(xì)胞形成緊密的“榫卯”連接（peg-and-socket junction），這種獨(dú)特的結(jié)構(gòu)是其功能交流的物理基礎(chǔ)。

在生理狀態(tài)下，周細(xì)胞通過多種機(jī)制維持心血管系統(tǒng)穩(wěn)定。它們是微血管屏障功能的關(guān)鍵調(diào)節(jié)者，周細(xì)胞分泌的血管生成素-1（Ang-1）與內(nèi)皮細(xì)胞上的Tie2受體結(jié)合，增強(qiáng)細(xì)胞連接穩(wěn)定性，抑制血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）的促滲透作用。周細(xì)胞還參與基底膜重塑，分泌層粘連蛋白和IV型膠原。在血流調(diào)節(jié)方面，周細(xì)胞具有收縮特性，能響應(yīng)電刺激和生化信號（如Ca²⁺）在毛細(xì)血管水平調(diào)節(jié)局部血流。周細(xì)胞也是血管新生不可或缺的參與者，通過PDGF-B/PDGFRβ等信號通路被招募至新生血管，促進(jìn)其成熟和穩(wěn)定。此外，周細(xì)胞參與免疫穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)，能夠檢測損傷相關(guān)分子模式（DAMPs），分泌趨化因子招募免疫細(xì)胞，并在IL-17刺激下影響中性粒細(xì)胞功能。周細(xì)胞還被視為具有多向分化潛能的間充質(zhì)干細(xì)胞，但其在心臟中的再生潛力尚存爭議。周細(xì)胞凋亡會引發(fā)內(nèi)皮細(xì)胞退化、基底膜增厚等一系列病理級聯(lián)反應(yīng)。

在動(dòng)脈粥樣硬化（AS）中，斑塊內(nèi)病理性的新生血管形成（血管新生）是疾病進(jìn)展和斑塊不穩(wěn)定的關(guān)鍵。這些新生血管不成熟，周細(xì)胞覆蓋率低，基底膜不連續(xù)，容易破裂導(dǎo)致斑塊內(nèi)出血（IPH）。缺氧是驅(qū)動(dòng)斑塊內(nèi)血管新生的主要因素，它上調(diào)VEGF、PDGF等調(diào)節(jié)因子。周細(xì)胞通過Ang-1/Tie2和PDGF-BB/PDGFRβ等通路促進(jìn)血管成熟和穩(wěn)定，而Ang-2則起拮抗作用，破壞血管穩(wěn)定性。研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)GF-2/PDGF-BB的過度表達(dá)可以增強(qiáng)周細(xì)胞覆蓋率，促進(jìn)血管成熟，從而穩(wěn)定斑塊。因此，促進(jìn)周細(xì)胞覆蓋、穩(wěn)定新生血管是潛在的治療策略。

心肌缺血/再灌注（MI/R）損傷后，盡管大動(dòng)脈血流恢復(fù)，但常出現(xiàn)心肌“無復(fù)流”現(xiàn)象，即微血管水平血流未能有效恢復(fù)。周細(xì)胞在這個(gè)過程中起著關(guān)鍵作用。缺血期間，能量衰竭導(dǎo)致周細(xì)胞內(nèi)Ca²⁺超載，引發(fā)其持續(xù)收縮，阻塞毛細(xì)血管。再灌注后，許多周細(xì)胞發(fā)生不可逆的死亡（壞死），其殘骸進(jìn)一步堵塞血管，加劇微循環(huán)障礙。周細(xì)胞功能障礙還導(dǎo)致微血管滲透性增加，并可能轉(zhuǎn)化為肌成纖維細(xì)胞，參與梗死后的纖維化過程。靶向周細(xì)胞的治療顯示出潛力，例如使用神經(jīng)生長因子受體p75的胞外域抑制周細(xì)胞凋亡，或移植外源性周細(xì)胞以增強(qiáng)血管新生、減輕纖維化。值得注意的是，周細(xì)胞可能表現(xiàn)出促纖維化和抗纖維化兩種看似矛盾的表型，這可能是不同亞群在時(shí)空上的功能分工所致。

肺動(dòng)脈高壓（PAH）的特征是肺血管重構(gòu)，包括遠(yuǎn)端小動(dòng)脈異常肌化。周細(xì)胞在介導(dǎo)這一過程中發(fā)揮重要作用。研究發(fā)現(xiàn)，PAH患者肺微循環(huán)中周細(xì)胞覆蓋率增加，并在轉(zhuǎn)化生長因子-β（TGF-β）等信號驅(qū)動(dòng)下向平滑肌樣細(xì)胞轉(zhuǎn)分化，從而促進(jìn)血管壁增厚和肺動(dòng)脈阻力（PVR）升高。缺氧誘導(dǎo)因子-2α（HIF2α）是周細(xì)胞向平滑肌樣細(xì)胞轉(zhuǎn)化的重要分子調(diào)節(jié)因子。此外，周細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞相互作用的破壞（如由丙酮酸脫氫酶激酶4-PDK4介導(dǎo)的糖代謝重編程）可能導(dǎo)致小動(dòng)脈丟失（血管稀少）。因此，針對周細(xì)胞異常增殖、分化和相互作用的療法可能為PAH治療提供新思路。

在缺血性卒中（IS）中，周細(xì)胞同樣參與“無復(fù)流”現(xiàn)象。大部分周細(xì)胞在缺血后發(fā)生持續(xù)性收縮，導(dǎo)致毛細(xì)血管管徑縮小，阻礙再灌注。使用K_ATP通道激動(dòng)劑iptakalim等藥物抑制周細(xì)胞收縮，可以恢復(fù)微循環(huán)血流。卒中后的血管新生對修復(fù)至關(guān)重要，周細(xì)胞通過分泌VEGF、通過NG2/galectin-3通路招募內(nèi)皮細(xì)胞等方式促進(jìn)新生血管形成。然而，新生血管初期不穩(wěn)定，需要足夠的周細(xì)胞覆蓋（如通過PDGFB誘導(dǎo)）來穩(wěn)定血管、防止出血。周細(xì)胞還作為免疫哨兵，參與卒中后的神經(jīng)炎癥反應(yīng)，既能分泌趨化因子（如CCL2）招募免疫細(xì)胞，也能通過C/EBPδ等轉(zhuǎn)錄因子負(fù)向調(diào)控炎癥，發(fā)揮保護(hù)作用。

深入理解內(nèi)皮細(xì)胞與周細(xì)胞間的相互作用對開發(fā)新療法至關(guān)重要。關(guān)鍵信號通路包括PDGF-B/PDGFRβ（招募周細(xì)胞）、TGF-β（促進(jìn)周細(xì)胞分化和黏附）、Ang-1/Tie2（穩(wěn)定血管）和Notch（協(xié)調(diào)黏附和招募）。周細(xì)胞本身已成為有潛力的細(xì)胞治療靶點(diǎn)，包括移植外源性周細(xì)胞（如從隱靜脈分離）、利用組織工程構(gòu)建包含周細(xì)胞的血管化補(bǔ)片、遞送周細(xì)胞分泌的細(xì)胞外囊泡（EVs）或無細(xì)胞治療成分，以及通過藥物或基因手段調(diào)節(jié)內(nèi)源性周細(xì)胞的功能和募集。這些策略旨在促進(jìn)功能性血管新生、穩(wěn)定微血管、減輕纖維化，從而改善心血管疾病預(yù)后。

周細(xì)胞在心血管疾病的發(fā)生發(fā)展中扮演多面角色，其功能失調(diào)與動(dòng)脈粥樣硬化、心肌缺血/再灌注損傷、肺動(dòng)脈高壓和缺血性卒中等多種疾病的病理過程緊密交織。靶向周細(xì)胞生物學(xué)，無論是調(diào)節(jié)其功能、促進(jìn)其穩(wěn)定血管的作用，還是抑制其有害的轉(zhuǎn)分化，都展現(xiàn)出廣闊的治療前景。然而，周細(xì)胞的異質(zhì)性和復(fù)雜性仍需更深入的研究，以推動(dòng)相關(guān)發(fā)現(xiàn)向臨床應(yīng)用轉(zhuǎn)化。