《Journal of Endocrinology》：Iron homeostasis links the association between alcohol consumption and liver steatosis/fibrosis: a multi-cohort analysis
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為解決酒精攝入與肝病關系不明、機制不清的問題，研究人員通過多隊列數據及孟德爾隨機化方法，探索鐵穩態在其中的介導作用，結果證實肝鐵沉積是關鍵媒介，為預防酒精性肝病提供了新靶點與臨床見解。
在全球范圍內，脂肪性肝�。╯teatotic liver disease, SLD）已成為慢性肝病的主要原因，影響著近30%的人口。酒精攝入，尤其是低至中度的飲酒，與肝臟脂肪變性（steatosis）或纖維化（fibrosis）之間的關系一直存在爭議，其潛在的作用通路也未被完全闡明。與此同時，鐵的體內平衡（iron homeostasis）在飲酒個體中常被擾亂，并可能導致肝損傷。那么，酒精、鐵代謝與肝病之間是否存在聯系？鐵穩態的失調是否會成為連接酒精攝入與肝臟損傷的橋梁？為了回答這些關鍵問題，一項覆蓋美國和英國兩大生物銀行（UK Biobank）數據的大型多隊列研究應運而生，其成果發表于《Journal of Endocrinology》。
為了探究酒精攝入與肝病之間的關聯及潛在機制，研究人員整合了來自美國國家健康與營養檢查調查（National Health and Nutrition Examination Survey, NHANES）和英國生物銀行（UK Biobank）的大規模人群數據。研究采用了多變量邏輯回歸、限制性立方樣條（restricted cubic spline）分析、中介效應分析以及孟德爾隨機化（Mendelian randomization, MR）等多種統計方法，以全面評估關聯的強度、形狀及潛在的因果關系。
研究結果
研究參與者特征
研究納入了來自NHANES（2017-2020周期）的4,612名參與者、UK Biobank肝臟成像亞研究的38,930名參與者，以及UK Biobank基線隊列的425,072名參與者進行分析�；加懈尾〉膮⑴c者普遍年齡較大、男性更多、社會經濟地位較低，并且具有更高的體重指數（body mass index, BMI）、糖尿病患病率、肝臟酶學指標和甘油三酯水平。
純酒精攝入量與肝臟脂肪變性和纖維化連續指標之間的關聯
分析顯示，酒精攝入與肝臟脂肪變性指標之間存在復雜的非線性關系。在NHANES中，受控衰減參數（controlled attenuation parameter, CAP）與酒精攝入量呈線性正相關。而在UK Biobank中，質子密度脂肪分數（proton density fat fraction, PDFF）與酒精攝入量呈“J”型關聯，即低劑量攝入（女性<8.0 g/天，男性<19.5 g/天）與肝臟脂肪含量呈負相關，而中高劑量攝入則顯著增加脂肪變性風險。相比之下，反映炎癥和纖維化的校正T1（corrected T1, cT1）指標與酒精攝入呈“U”型關聯，但其變化幅度在測量誤差范圍內，且在臨床上顯著的纖維化亞組中未發現顯著關聯。
酒精攝入與肝臟脂肪變性和纖維化的關聯
酒精攝入量（而非單純的飲酒狀態）與肝臟脂肪變性風險顯著相關。在NHANES和UK Biobank隊列中，更高的純酒精攝入量均增加了脂肪變性的風險（比值比OR或風險比HR均大于1）。對于肝臟纖維化，結果因評估方法而異：基于cT1定義的纖維化與酒精攝入呈負相關，而基于住院病歷診斷的新發纖維化事件則與酒精攝入呈顯著正相關，中高劑量飲酒者（特別是重度飲酒者）的新發纖維化風險大幅增加。
鐵穩態生物標志物的中介效應
研究發現，除轉鐵蛋白飽和度（transferrin saturation, TFS）外，其他鐵穩態生物標志物（如鐵蛋白、總鐵結合力等）均與酒精攝入量正相關。中介分析表明，鐵蛋白、總鐵結合力（total iron-binding capacity, TIBC）和肝臟鐵含量部分介導了酒精攝入與肝臟脂肪變性之間的關聯，其中肝臟鐵含量的中介效應最強，占總效應的19.44%。這種中介效應在排除嚴重脂肪變性（PDFF ≥ 20%）的參與者后依然穩健，且在男性和女性中表現一致。
酒精攝入、肝鐵與肝臟脂肪變性之間的遺傳關聯
孟德爾隨機化分析為潛在的因果關系提供了證據。基因預測的酒精攝入量與更高的肝臟鐵含量以及更高的PDFF（即肝臟脂肪含量）存在遺傳關聯。盡管不同MR方法得出的效應估計值存在異質性，但關聯方向一致，支持肝臟鐵在酒精導致肝脂肪變性通路中的介導作用。
研究結論與討論
本研究通過大規模多隊列分析，系統揭示了純酒精攝入與肝臟脂肪變性及纖維化之間的關聯。研究發現酒精攝入與肝臟脂肪含量呈“J”型關系，中高劑量飲酒顯著增加脂肪變性風險，而低劑量飲酒可能具有微弱的保護作用（但這種關聯的解釋需謹慎，并考慮PDFF的“地板效應”）。更重要的是，酒精攝入顯著增加了臨床上新發晚期纖維化的風險。
研究的核心發現在于闡明了鐵穩態失衡，特別是肝臟鐵的沉積，在酒精導致肝脂肪變性中的關鍵橋梁作用。酒精可能通過生成活性氧（reactive oxygen species, ROS）、損害抗氧化防御系統等途徑促進肝細胞內的鐵積聚。過量的鐵又會觸發氧化應激、線粒體功能障礙和炎癥級聯反應，驅動脂質過氧化、肝細胞鐵死亡（ferroptosis）和纖維化發生。中介分析和孟德爾隨機化結果共同支持了這一病理生理通路。此外，研究還提示，對鐵積累具有高遺傳易感性的個體，在過量飲酒時可能面臨更高的肝病風險。
這項研究具有重要的公共衛生和臨床意義。它強調了限制過量飲酒對于預防肝病的重要性，并提出了監測飲酒者鐵代謝指標（尤其是肝臟鐵含量）的潛在臨床價值，這有助于早期識別高風險個體并制定針對性的預防策略。盡管研究存在依賴自我報告酒精攝入量、可能存在殘留混雜等局限性，但其整合多國數據、運用先進影像學技術和遺傳學方法，為理解酒精性肝病的機制提供了強有力的新證據。未來研究需進一步揭示酒精干擾鐵穩態的具體分子機制，并探索以鐵代謝為靶點的干預措施在預防和治療酒精相關肝病中的應用前景。
