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中文標題
腸道菌群來源的石膽酸通過抑制鐵死亡介導宿主防御素衍生寡肽對腸道輻射損傷的保護作用
《iMeta》：Inhibition of ferroptosis by microbiota-derived lithocholic acid underlies the intestinal radioprotection of a host defensin-derived oligopeptide
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這篇原創研究論文揭示了宿主防御素HD5來源的寡肽AT9(C/G)通過重塑腸道菌群，富集假長雙歧桿菌，從而提升腸道石膽酸(LCA)水平。LCA通過激活TGR5受體，上調SREBP1-SCD1通路，改變脂質代謝（增加單不飽和脂肪酸），進而抑制電離輻射誘導的腸上皮細胞鐵死亡，最終減輕腸道輻射損傷。該研究為開發靶向腸菌代謝物的輻射防護劑提供了新策略。
HD5衍生寡肽AT9(C/G)的發現與輻射防護效果
人類防御素5（HD5）由腸道潘氏細胞產生，是維持腸道微生物群穩態的關鍵分子。研究發現，其線性片段AT9(C/G)在減輕電離輻射誘導的腸道損傷（IRIII）方面顯示出比天然環狀HD5及其他片段（AT28、TG26、CA23）更強的保護效力。在雄性小鼠的全腹部照射（TAI）模型中，口服給予AT9(C/G)可將生存率從對照組的10%提升至60%。該寡肽能有效緩解輻射引起的腹瀉、便血、體重減輕等癥狀，降低疾病活動指數（DAI）評分，維持小腸長度，并顯著減少絨毛脫落、增加隱窩數量，保護腸道黏膜屏障完整性。此外，AT9(C/G)還能降低外周血中脂多糖（LPS）和促炎細胞因子（如IL-6和IL-1β）的水平，且其保護作用在雌性小鼠中同樣得到驗證。生物相容性實驗表明，長期（1個月）給藥對小鼠體重、血常規及主要器官組織病理學均無不良影響，證明了其作為潛在治療候選藥物的安全性。
AT9(C/G)通過重塑腸道菌群發揮保護作用
機制研究表明，AT9(C/G)的保護作用依賴于健康的腸道菌群。糞便微生物移植（FMT）實驗證實，接受來自AT9(C/G)處理小鼠菌群的受體小鼠，其輻射存活率（50%）高于接受野生型小鼠菌群的受體（30%）。而在使用廣譜抗生素清除腸道菌群的偽無菌小鼠中，AT9(C/G)的保護作用完全消失。宏基因組測序分析顯示，AT9(C/G)處理顯著提升了小鼠腸道菌群的α多樣性，并富集了包括假長雙歧桿菌（Bifidobacterium pseudolongum）在內的17個細菌類群。體外實驗進一步證實，AT9(C/G)能直接結合并促進假長雙歧桿菌等有益厭氧菌的生長，同時抑制機會致病菌大腸桿菌的生長。這些證據共同表明，AT9(C/G)作為一種合成“益生元”，通過直接招募和促進益生菌生長來重塑腸道微生態。
腸道菌群代謝物石膽酸（LCA）是關鍵保護介質
靶向代謝組學分析發現，AT9(C/G)處理能顯著上調小鼠腸道中三種代謝物，其中石膽酸（LCA）被鑒定為關鍵的輻射防護介質。在體外，LCA處理能有效保護大鼠腸上皮細胞（IEC-6）、人腸上皮細胞（HIEC-6）以及人小腸類器官（HSIOs）免受輻射損傷，且對結直腸癌細胞（HCT116）無保護作用，顯示出選擇性。在體內，口服LCA能以劑量依賴的方式提高TAI小鼠的生存率。更重要的是，臨床研究發現，接受短程放療（SCRT）的直腸癌患者糞便中LCA水平在放療后顯著下降，且糞便LCA水平與血清促炎標志物IL-6呈負相關，提示LCA水平可能與IRIII嚴重程度相關。菌群-代謝物關聯分析及補充實驗證實，AT9(C/G)富集的假長雙歧桿菌通過其表達的膽汁鹽水解酶（BSH）促進了LCA的生成。
LCA通過抑制鐵死亡發揮輻射防護作用的分子機制
為闡明LCA的作用機制，研究團隊對輻射后經LCA處理的IEC-6細胞進行了蛋白質組學分析，發現鐵死亡通路被顯著富集。透射電鏡觀察到LCA能改善輻射導致的線粒體嵴減少、收縮等鐵死亡特征性形態改變。功能實驗證實，LCA能顯著降低輻射細胞中的脂質過氧化水平（表現為C11-BODIPY熒光減弱及4-HNE、MDA含量下降）、減少溶酶體脂質過氧化、并抑制細胞內不穩定Fe2+的積累。同時，LCA能提升細胞對經典鐵死亡誘導劑Erastin的抵抗能力。這些結果確證LCA能抑制輻射誘導的腸上皮細胞鐵死亡。
LCA通過TGR5-SREBP1-SCD1軸重構脂質代謝以抵抗鐵死亡
深入的脂質組學分析揭示了LCA的作用靶點。輻射導致細胞中促鐵死亡的多不飽和脂肪酸（如花生四烯酸AA、腎上腺酸AdA）及其相應的磷脂（如PE 16:0_20:4）水平升高，而LCA處理則顯著增加了抗鐵死亡的單不飽和脂肪酸（如棕櫚油酸POA、油酸OA）及其磷脂（如PE 16:1_16:1）的含量，扭轉了磷脂中PUFA與MUFA的比例失衡。其中，溶酶體膜磷脂雙（單酰基甘油）磷酸（BMP）的MUFA化（如BMP 18:1_18:1）被證實可減輕溶酶體膜脂質過氧化和鐵泄漏。蛋白質組學和基因沉默實驗表明，LCA通過上調脂肪酸去飽和酶SCD1、FADS1和FADS2的表達來驅動這一代謝重編程，其中SCD1的作用最為關鍵。SCD1是催化飽和脂肪酸轉化為單不飽和脂肪酸的關鍵酶，其基因敲低會完全逆轉LCA對脂質代謝的重塑及對鐵死亡的抑制作用。外源性補充OA（SCD1的產物）則可挽救SCD1敲低帶來的不利影響。
那么，LCA是如何上調SCD1表達的呢？受體篩選實驗發現，LCA的輻射保護作用依賴于其膜受體TGR5（由Gpbar1基因編碼），而非核受體FXR、VDR或CAR。TGR5的藥理抑制劑或基因敲除均能阻斷LCA的保護作用及SCD1的上調。進一步的機制研究表明，LCA激活TGR5后，通過蛋白激酶B（AKT）信號通路上調固醇調節元件結合蛋白1（SREBP1）的表達。報告基因和染色質免疫沉淀（ChIP）實驗證實，SREBP1能直接結合到SCD1基因啟動子區（-1737至-1728位點）并激活其轉錄。在Gpbar1基因敲除小鼠中，LCA或AT9(C/G)均無法誘導腸道組織中p-AKT、SREBP1及SCD1的表達上調。
AT9(C/G)的體內保護作用依賴于TGR5-SREBP1-SCD1軸
最后，研究在動物模型中驗證了上述信號軸的核心地位。對AT9(C/G)處理的TAI小鼠回腸組織進行轉錄組測序，發現“脂質代謝過程”顯著富集，且Scd1是上調最顯著的基因之一。AT9(C/G)處理能顯著增加小鼠回腸中SCD1蛋白及mRNA水平，并伴隨SREBP1和p-AKT的上調。同時，AT9(C/G)降低了組織中的AA水平，提升了OA水平，減少了脂質過氧化物（4-HNE、MDA）和總鐵積累。然而，若使用SCD1抑制劑MF-438或利用Gpbar1基因敲除小鼠，AT9(C/G)對脂質代謝的調控作用及其對腸道組織病理損傷的保護效果均被顯著削弱。這最終證明，AT9(C/G)通過富集腸道菌群、增加LCA水平，進而激活TGR5-SREBP1-SCD1信號軸，通過促進MUFA合成、抑制脂質過氧化和鐵死亡，最終實現對電離輻射誘導的腸道損傷的高效防護。
