《ImmunoTargets and Therapy》：The Comparative Effectiveness of Enlonstobart and Camrelizumab as Second-Line Recurrent or Metastatic Cervical Cancer Therapies: Matching-Adjusted and Simulated Treatment Comparisons
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本研究通過匹配調整間接比較（MAIC）與模擬治療比較（STC）方法，填補了恩朗斯妥單抗（enlonstobart）與卡瑞利珠單抗（camrelizumab）在二線治療復發或轉移性宮頸癌（R/M CC）中頭對頭比較數據的缺失。分析顯示，調整基線特征后，恩朗斯妥單抗相比卡瑞利珠單抗顯著改善患者總生存期（OS），且安全性譜相似。這為臨床決策（尤其是針對PD-(L)1陽性患者）提供了重要的療效比較證據。
引言
宮頸癌是全球女性中第四常見的惡性腫瘤。在中國，根據2022年的數據，其發病率與死亡率在女性癌癥中均位居前列。盡管手術與放療對早期宮頸癌有效，但部分患者仍會出現復發或轉移（R/M CC）。一旦進入復發或轉移階段，患者預后通常較差，一線含鉑化療失敗后的治療選擇非常有限。對于PD-L1陽性的R/M CC患者，免疫檢查點抑制劑已成為重要的治療手段。其中，恩朗斯妥單抗與卡瑞利珠單抗同屬抗PD-1單克隆抗體，均在相關中國臨床指南中被推薦為二線治療選擇。然而，由于兩者缺乏直接比較的臨床試驗證據，其相對療效尚不明確。本研究旨在通過先進的研究設計，評估恩朗斯妥單抗與卡瑞利珠單抗在二線R/M CC治療中的相對有效性。
方法
本研究采用非錨定匹配調整間接比較（unanchored matching-adjusted indirect comparison, MAIC）作為核心分析方法。數據來源包括恩朗斯妥單抗單臂II期臨床試驗（SYSA1802-CSP-004， NCT04886700）的患者個體數據（IPD），以及卡瑞利珠單抗II期臨床試驗（SHR-1210-II-217， NCT04680988）中卡瑞利珠單抗單藥組的已發表匯總數據（AgD）。兩項試驗的目標人群均為既往含鉑化療失敗的R/M CC患者。
為了使來自不同試驗的兩組患者基線特征可比，研究者采用熵平衡（entropy balancing）方法，根據從卡瑞利珠單抗試驗報告中提取的匯總統計量，對恩朗斯妥單試驗的IPD進行重新賦權。匹配的協變量共八項，包括ECOG PS評分、病理類型、是否接受過根治性手術、是否接受過根治性同步放化療、是否接受過根治性治療、既往系統治療線數、既往系統治療方案類型以及轉移灶數量。同時，研究者利用已發表的卡瑞利珠單抗組的總生存期（OS）與無進展生存期（PFS）的Kaplan-Meier曲線，通過數字化與重建技術，生成了用于比較的模擬個體數據（pseudo-IPD）。
研究的主要終點是OS和PFS。比較分析分別在匹配調整前后進行，使用加權Cox比例風險模型計算風險比（HR）及其95%置信區間（CI）。為了評估匹配結果的可靠性，研究者計算了有效樣本量（ESS）并繪制了權重分布圖。此外，研究還執行了非錨定模擬治療比較（simulated treatment comparison, STC）作為敏感性分析。STC通過高斯-柯普拉（Gaussian-copula）算法從恩朗斯妥單抗數據中重采樣生成一個與卡瑞利珠單抗組基線特征分布相同的模擬隊列，再結合威布爾加速失效時間模型來估計治療效果的差異。在安全性方面，比較了治療相關不良事件（TRAE）、≥3級TRAE以及免疫相關不良事件（irAE）的發生率。
結果
經過匹配調整后，恩朗斯妥單抗組與卡瑞利珠單抗組的基線特征達到了可比狀態。權重分布顯示恩朗斯妥單抗IPD的個體權重主要分布在0至2之間，匹配后的有效樣本量為33。
在生存獲益方面，匹配調整前，兩組的OS與PFS均無統計學顯著差異。調整后，恩朗斯妥單抗組顯示出顯著的OS優勢：中位OS為32.2個月，而卡瑞利珠單抗組為14.94個月，風險比（HR）為0.51（95% CI 0.27–0.94, p=0.03）。在PFS方面，恩朗斯妥單抗組也呈現出有利趨勢，其中位PFS比卡瑞利珠單抗組延長了3.43個月，但HR（0.69, 95% CI 0.42–1.14, p=0.15）未達到統計學顯著性。
STC敏感性分析的結果與主要分析一致，并進一步支持了恩朗斯妥單抗的OS優勢（HR=0.733， 95% CI: 0.680–0.789）。對于PFS，STC分析得出了具有統計學顯著性的優勢結果（HR=0.779， 95% CI: 0.705–0.861）。
在安全性方面，匹配調整后，恩朗斯妥單抗組的任何級別TRAE發生率（74.10% vs 94.34%）及irAE發生率（44.37% vs 69.81%）均顯著低于卡瑞利珠單抗組。然而，兩組在≥3級TRAE的發生率上無統計學顯著差異（31.94% vs 15.09%， p=0.08）。
討論
本研究的發現為二線R/M CC的治療決策提供了新的證據。調整后的分析結果表明，恩朗斯妥單抗在OS方面顯著優于卡瑞利珠單抗，這與免疫治療中常觀察到的PFS與OS結果不完全一致的現象相符。免疫治療可能通過誘導持久的免疫記憶，產生延遲且持續的生存獲益，即使初始的影像學進展（PFS）改善不顯著，最終也能轉化為明確的OS延長。
研究采用的MAIC和STC方法，通過平衡兩組患者的基線特征，最大程度地減少了由于臨床試驗設計不同和患者群體差異所帶來的偏倚，使得間接比較的結果更為可靠。盡管如此，解讀結果時仍需謹慎。MAIC方法依賴于所選取的協變量能夠充分解釋所有重要的預后因素和效應修飾因素，任何未觀測到的差異仍可能導致偏倚。此外，匹配過程導致有效樣本量減小，增加了統計不確定性，這可能影響了在PFS和部分安全性終點上檢測出顯著差異的能力。
從臨床實踐和衛生經濟角度看，這一結果意義重大。二線R/M CC患者的預后通常不佳，中位OS多在8至15個月之間。恩朗斯妥單抗帶來的顯著OS改善（死亡風險降低約49%），為這一亟需有效治療選擇的患者群體提供了一個有前景的新選項。同時，其良好的安全性特征，特別是較低的irAE發生率，也支持了其良好的耐受性。當前中國臨床指南雖同時推薦這兩種藥物，但缺乏直接的比較依據。本研究填補了這一證據空白，有助于臨床醫生、患者及支付方做出更知情的選擇。
結論
這項采用MAIC與STC方法的間接比較研究表明，在二線治療復發或轉移性宮頸癌時，恩朗斯妥單抗相比卡瑞利珠單抗能帶來顯著的總生存期獲益，且兩者的安全性譜相似。這些發現為缺乏頭對頭直接試驗證據的臨床決策提供了重要的比較有效性依據，提示恩朗斯妥單抗可能是R/M CC患者一個具有前景的治療選擇。
