《Renal Failure》：The association between serum indoxyl sulfate and radial-cephalic arteriovenous fistulas dysfunction in ESKD patients: a prospective study
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這是一項前瞻性隊列研究，首次系統探討了術前血清硫酸吲哚酚（IS）水平對終末期腎病（ESKD）患者橈動脈-頭靜脈動靜脈內瘺（RCAVF）功能障礙（包括狹窄和血栓形成）的預測價值。研究證實高IS是獨立的危險因素，并構建了包含IS和糖尿病的1年內瘺通暢率列線圖預測模型（AUC=0.87）。此外，通過組織學分析，首次在臨床樣本中證實了功能障礙的流出靜脈中芳烴受體（AHR）和組織因子（TF）表達上調，提示IS-AHR-TF信號軸可能是其發病機制的關鍵環節。
引言
血液透析是終末期腎病（ESKD）的主要腎臟替代療法，其成功依賴于長期通暢的血管通路。橈動脈-頭靜脈動靜脈內瘺（RCAVF）是首選通路，但早期狹窄或血栓形成導致其長期通暢率降低。硫酸吲哚酚（IS）是一種與蛋白結合的尿毒癥毒素，具有多種血管效應，可能阻礙內瘺成熟。本研究旨在探討術前血清IS水平是否能夠預測RCAVF功能障礙，并揭示其潛在的分子機制。
材料與方法
本研究為單中心前瞻性隊列研究，納入2023年2月至2024年8月期間在我中心首次接受RCAVF建立的113例慢性腎臟病5期（CKD-5）患者。患者根據術后內瘺功能分為通暢組和功能障礙組（定義為因狹窄和/或血栓形成未能滿足透析標準），并根據血清IS水平分為低、中、高三等分組。主要終點為RCAVF功能障礙。通過多變量Cox回歸、Kaplan-Meier分析和列線圖構建識別風險因素和預測通暢率。此外，對40例患者的頭靜脈組織樣本進行多重酪酰胺信號放大免疫熒光染色，以量化芳烴受體（AHR）和組織因子（TF）的表達。
結果
- 1.
臨床數據比較：中位隨訪12個月，23例患者（20.35%）發生RCAVF功能障礙。功能障礙組的血清IS水平顯著高于通暢組（26.53±13.70 vs 17.26±9.52 ng mL-1，p=0.005）。
- 2.
獨立風險因素分析：多變量Cox回歸分析顯示，糖尿病（p=0.006）和血清IS（p=0.013）是RCAVF功能障礙的獨立危險因素。IS水平與風險之間存在線性劑量-反應關系。
- 3.
通暢率分析：Kaplan-Meier曲線顯示，隨著IS三等分組的升高，RCAVF原發通暢率逐步下降（log-rank p<0.001）。這種梯度在糖尿病患者中持續存在，但在非糖尿病患者中消失。
- 4.
預測模型構建：基于糖尿病和血清IS構建的1年RCAVF通暢率列線圖模型表現出優異的預測性能，ROC曲線下面積（AUC）為0.87，校準良好，決策曲線分析顯示具有臨床實用性。
- 5.
AHR/TF表達與功能障礙的相關性：免疫熒光分析顯示，功能障礙組頭靜脈血管壁中膜區的AHR和TF平均熒光強度均顯著高于通暢組（均p<0.0001），且AHR與TF的熒光強度呈顯著正相關（r=0.60，p<0.001）。
討論
本研究首次在前瞻性臨床隊列中證實，術前血清IS升高是ESKD患者RCAVF功能障礙的獨立預測因子。糖尿病進一步放大了IS相關的血管毒性風險。研究成果轉化為一個簡潔有效的列線圖預測工具，有助于床旁風險分層。
在機制探索層面，研究首次在患者手術獲取的血管組織中發現，功能障礙的RCAVF其流出靜脈存在明顯的AHR和TF共表達上調，且兩者顯著相關。這為“IS-AHR-TF”信號軸驅動內瘺血栓形成和新生內膜增生的假說提供了關鍵的臨床組織學證據。盡管局部AHR/TF表達與循環IS水平未顯示直接相關性，這可能受配體-受體親和飽和、其他尿毒癥毒素（如吲哚-3-乙酸）的協同激活或局部血流動力學觸發等因素影響。
研究也存在局限性，如單中心設計、樣本量有限、隨訪時間相對較短等。未來的研究需要在更大規模、多中心的隊列中進行驗證，并探索通過降低IS水平（如使用口服吸附劑）或干預AHR-TF通路來改善內瘺預后的治療策略。
結論
綜上所述，血清硫酸吲哚酚水平可獨立預測橈動脈-頭靜脈動靜脈內瘺的功能障礙。糖尿病是另一個關鍵風險因素，兩者協同增加內瘺失功風險。本研究構建的預測模型具有良好的臨床實用性。組織學證據支持異常的IS-AHR-TF信號軸可能參與RCAVF功能障礙的發病機制。這些發現為早期識別高危患者和開發靶向干預措施提供了新的思路和依據。
