在全球范圍內(nèi)，2型糖尿病（T2DM）的患病率持續(xù)攀升，已成為一個(gè)重大的公共衛(wèi)生挑戰(zhàn)。它不僅帶來(lái)沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，更伴隨著一系列嚴(yán)重并發(fā)癥，其中腦血管事件如卒中，是導(dǎo)致糖尿病患者死亡和殘疾的主要原因之一。長(zhǎng)期以來(lái)，高血壓、血脂異常、吸煙等傳統(tǒng)風(fēng)險(xiǎn)因素被認(rèn)為是T2DM患者發(fā)生卒中的主要驅(qū)動(dòng)力量。然而，在這些傳統(tǒng)因素之外，內(nèi)分泌激素是否也在其中扮演著角色呢？胰高血糖素（Glucagon， GCG）作為胰島素最主要的拮抗激素，在T2DM患者中常常處于高分泌狀態(tài)。傳統(tǒng)上，人們認(rèn)為它的作用主要局限在調(diào)節(jié)肝臟的糖脂代謝上。但隨著研究的深入，科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)胰高血糖素受體廣泛分布于大腦、心臟、血管等多個(gè)器官。這一發(fā)現(xiàn)不禁讓人猜想：胰高血糖素是否也參與了糖尿病大血管并發(fā)癥，特別是卒中的發(fā)生發(fā)展過(guò)程？目前，關(guān)于胰高血糖素與T2DM患者卒中風(fēng)險(xiǎn)之間的臨床研究證據(jù)仍然缺乏，這成為了一個(gè)亟待填補(bǔ)的知識(shí)空白。

基于此背景，來(lái)自天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院內(nèi)分泌與代謝病科的研究團(tuán)隊(duì)開(kāi)展了一項(xiàng)橫斷面研究，旨在探索住院T2DM患者空腹胰高血糖素水平與并發(fā)卒中風(fēng)險(xiǎn)之間的關(guān)聯(lián)，以期能為糖尿病腦血管并發(fā)癥的早期預(yù)警和靶向干預(yù)提供新的線索。這項(xiàng)研究結(jié)果發(fā)表在《Endocrine Connections》期刊上。

研究人員主要采用了臨床橫斷面研究設(shè)計(jì)，并運(yùn)用了多種關(guān)鍵的統(tǒng)計(jì)學(xué)和實(shí)驗(yàn)室技術(shù)方法。研究納入了2022年9月至2025年9月在天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院住院、并測(cè)量了空腹胰高血糖素水平的1745名T2DM患者。通過(guò)電子病歷系統(tǒng)收集了患者的臨床數(shù)據(jù)。關(guān)鍵的實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)包括：使用已糖激酶法測(cè)定血漿葡萄糖，采用化學(xué)發(fā)光免疫分析法檢測(cè)胰島素和C肽，并使用針對(duì)胰高血糖素N端和C端的雙單克隆抗體，通過(guò)化學(xué)發(fā)光免疫分析法測(cè)定胰腺胰高血糖素。在統(tǒng)計(jì)分析方面，研究使用了二元Logistic回歸模型來(lái)分析空腹胰高血糖素與卒中風(fēng)險(xiǎn)之間的關(guān)系，并逐步調(diào)整了包括年齡、糖尿病病程、體重指數(shù)（BMI）、高血壓、估算腎小球?yàn)V過(guò)率（eGFR）、糖化血紅蛋白（HbA_1c）、血脂異常及用藥史在內(nèi)的多種混雜因素。

研究根據(jù)性別對(duì)T2DM患者和T2DM合并卒中（T2DM&Stroke）患者的臨床特征進(jìn)行了分組比較。結(jié)果顯示，與單純的T2DM組相比，無(wú)論是男性還是女性，T2DM&Stroke組患者年齡更大、糖尿病病程更長(zhǎng)、高血壓患病率更高，且降脂藥和降壓藥的使用頻率也更高。此外，男性T2DM&Stroke組的BMI、總膽固醇（TC）、甘油三酯（TG）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）和eGFR水平顯著更低。

對(duì)于女性患者，T2DM&Stroke組的空腹胰高血糖素水平（13.38 vs 11.56 pmol/L）和C肽水平（2.35 vs 1.79 ng/mL）均顯著高于T2DM組。然而，在男性患者中，兩組間的空腹胰高血糖素水平未發(fā)現(xiàn)顯著差異，但T2DM&Stroke組的空腹血糖和C肽水平反而更低。

在女性T2DM患者中，卒中患病率隨著胰高血糖素水平的升高而增加，呈現(xiàn)出顯著的趨勢(shì)（P= 0.023）。具體而言，胰高血糖素水平從最低四分位（Q1）到最高四分位（Q4），卒中患病率分別為12.3%、13.5%、18.7%和23.5%。而在男性患者中，未觀察到這種具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的趨勢(shì)。

通過(guò)多變量邏輯回歸分析，在逐步調(diào)整了多種潛在混雜因素后，研究發(fā)現(xiàn)，在女性患者中，較高的空腹胰高血糖素水平與卒中風(fēng)險(xiǎn)增加獨(dú)立相關(guān)。在最充分調(diào)整的模型（模型3）中，與胰高血糖素水平最低四分位（Q1）的患者相比，水平最高四分位（Q4）的患者發(fā)生卒中的風(fēng)險(xiǎn)比值比（OR）為2.396（95%置信區(qū)間CI：1.075–5.339）。分析還顯示，胰高血糖素水平每增加一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差，女性患者的卒中風(fēng)險(xiǎn)就增加53%。與此形成鮮明對(duì)比的是，在男性患者中，未觀察到空腹胰高血糖素水平與卒中風(fēng)險(xiǎn)之間存在任何顯著關(guān)聯(lián)。

本研究的核心結(jié)論是：在住院的女性2型糖尿病患者中，較高的空腹胰高血糖素水平與并發(fā)卒中的風(fēng)險(xiǎn)增加獨(dú)立相關(guān)；但這種關(guān)聯(lián)在男性患者中并未觀察到。這一發(fā)現(xiàn)拓展了人們對(duì)胰高血糖素在糖尿病大血管并發(fā)癥中作用的認(rèn)識(shí)。傳統(tǒng)上，胰高血糖素的作用被主要限定在驅(qū)動(dòng)肝糖輸出、導(dǎo)致空腹高血糖上。然而，其受體在大腦、心臟等組織的廣泛分布暗示了其更廣泛的生理病理功能。此前已有研究提示胰高血糖素與糖尿病腎病（一種微血管并發(fā)癥）風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)，本研究則首次在臨床水平上將這種關(guān)聯(lián)延伸至腦血管（大血管）領(lǐng)域，支持了胰高血糖素可能廣泛參與T2DM血管并發(fā)癥發(fā)生的假說(shuō)。

研究揭示了顯著的性別異質(zhì)性。為何這種關(guān)聯(lián)僅存在于女性？作者在討論中提出了幾種可能的解釋。首先，社會(huì)行為因素可能產(chǎn)生影響，男性更高的吸煙、飲酒等傳統(tǒng)風(fēng)險(xiǎn)因素暴露率，可能掩蓋了胰高血糖素相對(duì)較弱的影響。其次，性激素環(huán)境，特別是雌激素水平，可能起到關(guān)鍵的調(diào)節(jié)作用。雌激素通過(guò)抑制血管壁炎癥反應(yīng)等方式，在血管損傷早期發(fā)揮內(nèi)皮保護(hù)作用。同時(shí)，離體胰島實(shí)驗(yàn)表明，雌激素能通過(guò)非經(jīng)典的膜雌激素受體直接抑制胰腺α細(xì)胞在低糖誘導(dǎo)下的胰高血糖素分泌。本研究中合并卒中的T2DM患者年齡較大，中位年齡為66歲，這意味著大部分女性患者已處于絕經(jīng)后狀態(tài)，雌激素水平顯著下降。這可能在削弱血管保護(hù)機(jī)制的同時(shí)，也解除了對(duì)胰高血糖素分泌的抑制，從而使高胰高血糖素血癥與血管疾病的關(guān)聯(lián)更加凸顯。而在男性中，由于不存在類(lèi)似絕經(jīng)的雌激素水平驟變過(guò)程，因此未觀察到如女性般的顯著相關(guān)性。此外，不同降糖藥物（如GLP-1受體激動(dòng)劑、DPP-4抑制劑）對(duì)胰高血糖素水平的影響，也可能在一定程度上干擾了結(jié)果。

從臨床實(shí)踐的角度看，本研究提示，對(duì)于女性T2DM患者，空腹胰高血糖素水平或許有潛力作為一種輔助生物標(biāo)志物，幫助識(shí)別卒中風(fēng)險(xiǎn)更高的個(gè)體。在評(píng)估傳統(tǒng)風(fēng)險(xiǎn)因素（如高血壓、血脂異常）之外，增加對(duì)胰高血糖素水平的考量，可能有助于實(shí)現(xiàn)更精確的風(fēng)險(xiǎn)分層。當(dāng)然，必須謹(jǐn)慎強(qiáng)調(diào)的是，本橫斷面數(shù)據(jù)無(wú)法證明降低胰高血糖素水平就能預(yù)防卒中。確立因果關(guān)系及干預(yù)獲益，需要通過(guò)前瞻性隊(duì)列研究和干預(yù)性臨床試驗(yàn)來(lái)驗(yàn)證。

該研究也存在一些局限性。首先是橫斷面研究設(shè)計(jì)本身無(wú)法推斷因果關(guān)系。觀察到的關(guān)聯(lián)可能有兩種解釋?zhuān)焊咭雀哐�糖素水平增加了卒中風(fēng)險(xiǎn)，或者卒中事件本身或其治療導(dǎo)致了胰高血糖素水平的繼發(fā)性升高。其次，盡管研究努力調(diào)整了眾多混雜因素，但殘余混雜的可能性無(wú)法完全排除。此外，研究對(duì)象來(lái)自單一的三級(jí)醫(yī)院住院患者，其人群代表性可能有限，結(jié)論推廣到社區(qū)人群或其他種族群體需要進(jìn)一步驗(yàn)證。最后，外周血測(cè)量可能低估了胰高血糖素真正的病理生理信號(hào)強(qiáng)度。

總而言之，這項(xiàng)研究首次在臨床層面報(bào)告了女性2型糖尿病患者空腹胰高血糖素水平與卒中風(fēng)險(xiǎn)之間的獨(dú)立正相關(guān)關(guān)系，為理解糖尿病腦血管并發(fā)癥的機(jī)制開(kāi)辟了新的視角，并提示了潛在的新型風(fēng)險(xiǎn)標(biāo)志物。未來(lái)的研究需要在前瞻性設(shè)計(jì)中驗(yàn)證這一關(guān)聯(lián)的方向性，并深入探索其背后的生物學(xué)機(jī)制，特別是性別差異產(chǎn)生的原因，以期最終為T(mén)2DM患者的個(gè)體化腦血管風(fēng)險(xiǎn)管理提供新的策略。