腸道微生物群已被證實(shí)是肝細(xì)胞癌（HCC）發(fā)生、發(fā)展和治療反應(yīng)的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子。兩者通過(guò)復(fù)雜的腸-肝軸進(jìn)行雙向溝通。菌群失調(diào)（即腸道微生物生態(tài)失衡）可通過(guò)增加腸道通透性，促進(jìn)細(xì)菌及其相關(guān)分子模式（MAMPs）易位至門(mén)靜脈循環(huán)，激活肝臟的模式識(shí)別受體（PRRs），引發(fā)慢性炎癥和肝細(xì)胞損傷/再生的反復(fù)循環(huán)，從而加速?gòu)母卫w維化、肝硬化向HCC的進(jìn)展。特定的微生物代謝產(chǎn)物，如脂多糖（LPS）、膽汁酸（BAs）和脂磷壁酸（LTA），也在調(diào)節(jié)肝臟免疫反應(yīng)和驅(qū)動(dòng)HCC中扮演重要角色。

在診斷方面，HCC患者普遍表現(xiàn)出腸道菌群生態(tài)失調(diào)和α-多樣性降低。多項(xiàng)研究鑒定出與HCC相關(guān)的特異性微生物標(biāo)志物，例如早期HCC中放線(xiàn)菌門(mén)（Actinobacteria）豐度升高，肝硬化相關(guān)HCC中腸球菌（Enterococcus）、林伯氏菌（Limnobacter）和葉桿菌（Phyllobacterium）可作為鑒別性生物標(biāo)志物。這些發(fā)現(xiàn)表明，腸道菌群分析可作為甲胎蛋白（AFP）等現(xiàn)有診斷工具的有效補(bǔ)充。

在治療領(lǐng)域，腸道微生物群深刻影響著各種療法的精準(zhǔn)實(shí)施。手術(shù)治療后，菌群失調(diào)會(huì)增加術(shù)后感染和肝衰竭的風(fēng)險(xiǎn)，其中克雷伯菌（Klebsiella）的增多與肝切除術(shù)后肝功能障礙密切相關(guān)。在化療中，微生物群可通過(guò)“TIMER”框架（易位、免疫調(diào)節(jié)、代謝、酶降解、多樣性減少和生態(tài)變異）影響藥物療效和毒性。例如，經(jīng)動(dòng)脈化療栓塞（TACE）會(huì)導(dǎo)致菌群失調(diào)，而羅伊氏乳桿菌（L. reuteri）及其代謝產(chǎn)物吲哚-3-乳酸（ILA）能通過(guò)抑制NOD樣受體蛋白3（NLRP3）炎癥小體來(lái)減輕TACE引起的肝損傷。對(duì)于放療，療效好的患者腸道內(nèi)富含產(chǎn)生短鏈脂肪酸（SCFAs）的菌屬（如糞桿菌（Faecalibacterium）、瘤胃球菌科（Ruminococcaceae）），這些菌可能通過(guò)丁酸鹽的抗炎作用和組蛋白去乙酰化酶抑制來(lái)增強(qiáng)放療敏感性。

腸道微生物群在免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICIs）治療反應(yīng)中的作用尤為突出。臨床證據(jù)表明，免疫治療應(yīng)答者通常具有更高的基線(xiàn)腸道微生物α-多樣性，且特定菌群如阿克曼氏菌（Akkermansia muciniphila）、瘤胃球菌科和毛螺菌科（Lachnospiraceae）的富集與良好療效相關(guān)。其作用機(jī)制涉及重塑腫瘤微環(huán)境（TME）、激活PRRs、分子模擬以及SCFAs等微生物代謝產(chǎn)物直接調(diào)節(jié)TME免疫。在靶向治療中，某些菌群如糞腸球菌（Enterococcus faecium）能與索拉非尼協(xié)同，增強(qiáng)瘤內(nèi)干擾素-γ⁺CD8⁺T細(xì)胞，抑制腫瘤增殖。

腸道微生物群的組成還與HCC患者的預(yù)后顯著相關(guān)。有利的微生物譜（如較高的多樣性和有益菌屬的富集）與更長(zhǎng)的生存期和更好的治療反應(yīng)相關(guān)。例如，Blautia的高豐度與化療患者的無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）和總生存期（OS）正相關(guān)，而瘤胃球菌科顯示出降低死亡風(fēng)險(xiǎn)的保護(hù)作用。口服含長(zhǎng)雙歧桿菌（B. longum）的益生菌可加速肝功能恢復(fù)，改善預(yù)后。

鑒于菌群的重要性，靶向調(diào)節(jié)腸道微生物群已成為HCC防治的新興策略。這主要包括四大干預(yù)手段：1）抗生素的使用需謹(jǐn)慎，因其可能破壞保護(hù)性菌群，惡化接受ICIs或靶向治療的HCC患者預(yù)后，但影響具有復(fù)雜性；2）益生菌/益生元可通過(guò)促進(jìn)有益菌、抑制致病菌、減少病原相關(guān)分子模式（PAMPs）觸發(fā)的肝臟炎癥以及產(chǎn)生SCFAs等機(jī)制發(fā)揮保護(hù)作用，例如假長(zhǎng)雙歧桿菌（B. pseudolongum）分泌的乙酸鹽可通過(guò)作用于肝臟G蛋白偶聯(lián)受體43（GPR43）抑制致癌的IL-6/JAK1/STAT3信號(hào)通路；3）糞菌移植（FMT）能“重置”腸道菌群，在逆轉(zhuǎn)ICI耐藥、增強(qiáng)抗腫瘤免疫方面展現(xiàn)潛力，但其感染風(fēng)險(xiǎn)需關(guān)注；4）飲食干預(yù)是塑造菌群的關(guān)鍵可調(diào)因素，攝入富含n-3多不飽和脂肪酸（PUFA）和單不飽和脂肪酸（MUFA）的食物可降低HCC風(fēng)險(xiǎn)，但在菌群失調(diào)狀態(tài)下高纖維飲食可能通過(guò)膽汁淤積等機(jī)制意外促進(jìn)HCC，提示需要“精準(zhǔn)營(yíng)養(yǎng)”。

總之，腸道微生物群貫穿HCC的疾病全程，是具有廣闊前景的生物標(biāo)志物和 therapeutic target。然而，研究間存在的異質(zhì)性（源于人群、肝病病因、疾病分期、地理飲食等因素差異）提示未來(lái)需借助多組學(xué)整合與機(jī)器學(xué)習(xí)，向建立因果關(guān)聯(lián)、開(kāi)發(fā)個(gè)體化菌群調(diào)節(jié)策略的方向邁進(jìn)，以最終實(shí)現(xiàn)HCC的精準(zhǔn)管理。