骨肉瘤是兒童和青少年中最常見的原發性惡性骨腫瘤，盡管綜合治療（手術聯合化療）已使局部患者的5年生存率提升至約60%，但轉移性或復發性患者的生存率仍低于20%，且目前缺乏有效的靶向治療藥物。因此，闡明驅動骨肉瘤進展的分子機制，對于開發新的治療策略至關重要。

        2026年2月，中國人民解放軍總醫院第四醫學中心許猛團隊、重慶大學許成雄團隊與中國科學院大學吳成生團隊合作，在國際知名期刊Advanced Science期刊上在線發表了題為HSP90AB1-Mediated Ubiquitin-Proteasome Degradation of ITGBL1 Promotes Osteosarcoma Progression by Inhibiting Endoplasmic Reticulum Stress-Induced Autophagy的研究論文。該研究首次揭示了一種全新的促癌軸（HSP90AB1/ITGBL1/內質網應激/自噬），并篩選出能夠阻斷該信號軸、有效抑制骨肉瘤進展的小分子候選藥物伊維菌素。

        該研究首先通過臨床樣本和公共數據庫分析發現，整合素β樣蛋白1（ITGBL1）在骨肉瘤組織和細胞系中顯著低表達，且其低表達與患者的不良預后密切相關。進一步的細胞及動物實驗證實，ITGBL1的敲低會促進骨肉瘤細胞的增殖、轉移、干細胞特性并抑制細胞凋亡；而過表達ITGBL1則能有效抑制腫瘤進展。這表明ITGBL1在骨肉瘤中扮演著抑癌基因的角色。

        為了揭示ITGBL1發揮抑癌作用的機制，研究者通過轉錄組測序分析發現，ITGBL1過表達與內質網應激通路顯著相關。后續實驗證實，ITGBL1可通過上調活性氧（ROS）水平激活內質網應激，進而誘導線粒體自噬，最終抑制骨肉瘤的發展。當使用藥物抑制內質網應激或自噬時，ITGBL1的抗腫瘤效應被顯著削弱。那么，ITGBL1在骨肉瘤中為何會低表達？通過免疫共沉淀與質譜分析，團隊發現熱休克蛋白90α家族B類成員1（HSP90AB1）與ITGBL1存在直接相互作用。機制研究表明，HSP90AB1作為分子伴侶，能夠促進ITGBL1蛋白發生K63連接的多聚泛素化修飾，進而通過蛋白酶體途徑導致ITGBL1被降解。臨床數據分析顯示，HSP90AB1在骨肉瘤中異常高表達，且其表達水平與ITGBL1呈顯著負相關。功能回復實驗證明，HSP90AB1通過降解ITGBL1，進而逆轉后者對骨肉瘤的抑制作用。

        基于“阻斷HSP90AB1與ITGBL1相互作用可能恢復ITGBL1功能”的思路，研究團隊通過虛擬篩選，從FDA已批準的化合物庫中找到了能夠結合在二者相互作用界面的小分子藥物——伊維菌素。體外實驗表明，伊維菌素處理能有效阻斷HSP90AB1與ITGBL1的結合，提升ITGBL1蛋白水平，并激活下游的內質網應激-自噬通路，從而抑制骨肉瘤細胞的惡性表現。更重要的是，在骨肉瘤原位移植瘤和肺轉移瘤小鼠模型中，伊維菌素治療能顯著抑制腫瘤生長和轉移，效果突出。

圖1 HSP90AB1/ITGBL1調控軸促進骨肉瘤進展的機制示意圖

        綜上所述，該研究首次系統闡明了HSP90AB1通過泛素化降解ITGBL1，進而抑制內質網應激-自噬通路，最終驅動骨肉瘤進展的全新分子機制（圖1）。同時，研究將老藥伊維菌素“新用”，確定為該通路的高潛力抑制劑，為骨肉瘤，尤其是HSP90AB1高表達的骨肉瘤患者，提供了新的治療策略和候選藥物。

        中國人民解放軍總醫院第四醫學中心博士研究生王振，郭子軒，碩士研究生曹城瑋，王梓穎為本文共同第一作者。中國科學院大學生命學院何鑫博士生為該研究做出重要貢獻。中國人民解放軍總醫院第四醫學中心許猛教授、重慶大學許成雄教授和中國科學院大學吳成生副教授為該論文的共同通訊作者。該工作得到了國家科技部重點研發計劃、國家自然科學基金、國防科技卓越青年科學基金及重慶市自然科學基金等項目的支持。