《Journal of Advanced Research》：Bidirectional regulation between bone and vasculature: Mechanisms of osteogenesis and angiogenesis
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這篇前沿綜述深入探討了骨骼與血管系統之間精密的雙向對話機制。文章系統解析了在軟骨內成骨和膜內成骨兩種模式下，成骨細胞、破骨細胞、骨細胞等通過分泌VEGF、PDGF-BB、Slit3等因子調控血管生成，而血管內皮細胞則通過BMP-SMAD、Notch、HIF等通路調控成骨的分子網絡。綜述強調了這種“血管-成骨偶聯”在維持骨骼穩態及骨折修復中的核心作用，其失衡與骨質疏松、骨關節炎、類風濕關節炎等骨骼疾病的病理進程密切相關。最后，文章展望了靶向血管微環境作為骨病治療新策略的潛力，為相關轉化研究提供了重要視角。
骨骼與血管系統之間并非各自為政，它們存在著精密而活躍的“雙向對話”，這種交流對于骨骼的發育、穩態維持以及損傷修復至關重要。當這種平衡被打破，便會引發骨質疏松、骨關節炎等多種骨骼疾病。本文旨在深入剖析骨-血管交互作用的分子網絡，闡明其在生理和病理狀態下的調控機制，并強調靶向血管微環境的治療價值。
骨對血管及內皮細胞的調控：兩種成骨模式下的不同策略
骨骼的形成主要通過兩種截然不同的途徑：軟骨內成骨和膜內成骨。在軟骨內成骨過程中，肥大的軟骨細胞分泌血管內皮生長因子(VEGF)和基質金屬蛋白酶-9(MMP-9)，引導血管侵入鈣化的軟骨模板，為成骨前體細胞的進入和隨后的骨沉積鋪平道路。
在軟骨內成骨條件下
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骨細胞的調控：作為骨骼的主要機械感應器，骨細胞通過JAK/STAT信號軸、線粒體轉移等方式整合力學和代謝信號，調節血管重塑。它們甚至能通過線粒體Rho GTP酶 1(MIRO1)依賴的方式將線粒體轉移給相鄰的內皮細胞，為其提供生物能量支持。
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成骨細胞的調控：成骨細胞譜系細胞通過信號網絡的分泌和囊泡通訊來調節血管生成，其調控方式隨分化階段演變。在分化早期，成骨前體細胞分泌表皮生長因子樣蛋白6(EGFL6)上調VEGF-A表達。成熟后，成骨細胞通過Slit3與內皮細胞上的Roundabout同源物1(ROBO1)受體結合，協同VEGF促進血管生成，同時分泌CXC配體9(CXCL9)進行競爭性抑制以防止過度生長。礦化的成骨細胞則分泌富含微小核糖核酸(miRNA)的外泌體，如外泌體-let-7f-5p和外泌體-miR-423-5p，來增強內皮細胞功能。
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破骨細胞的調控：負責骨吸收的破骨細胞也通過釋放生物活性分子主動招募血管。破骨前體分泌的血小板衍生生長因子-BB(PDGF-BB)能通過鞘氨醇-1-磷酸(S1P)途徑促進血管生成，并招募內皮祖細胞和間充質干細胞。成熟的破骨細胞分泌血管生成素(ANG)，與內皮細胞上的Plexin B2(PLXNB2)受體結合，誘導核糖體核糖核酸(rRNA)轉錄和H型血管生長。破骨細胞來源的外泌體-miR-146a則能保護內皮細胞免于凋亡。
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免疫細胞的調控：免疫系統，特別是巨噬細胞，執行著與骨折愈合階段進展相匹配的時序性血管生成調控。M1型巨噬細胞在炎癥期作為血管生成“啟動者”，分泌VEGF等因子。隨后，內皮細胞促進巨噬細胞向M2型極化，后者通過分泌PDGF-BB穩定血管，并分泌尿激酶型纖溶酶原激活物(uPA)、轉化生長因子-β(TGF-β)等因子驅動H型血管形成。
在膜內成骨條件下
膜內成骨是一種不經過軟骨中間體的直接成骨方式。在牽張成骨中，機械張力通過力傳導驅動血管生成，成纖維細胞感知牽張后，通過下調脂肪非典型鈣粘蛋白(Fat1)抑制Hippo信號，從而上調富含半胱氨酸的血管生成誘導劑61(Cyr61)，促進血管生長。此外，機械張力還能調節免疫微環境，促進具有修復功能的M2型巨噬細胞分化。
膜內骨來源的間充質干細胞、脂肪干細胞和成骨細胞等通過分泌外泌體協同調控血管化。例如，早期成骨分化的骨髓間充質干細胞釋放的外泌體通過調節miR-150-5p/SOX2軸，誘導內皮細胞發生“偽缺氧”代謝重編程，為H型血管快速形成提供生物能量。脂肪干細胞和礦化成骨細胞則都利用外泌體-miR-423-5p，分別靶向抑制因子SUFU和CXCL10，以增強血管生成。然而，衰老的成骨細胞外泌體內容物會發生“轉換”，富含的miR-139-5會加速內皮細胞衰老，從而抑制血管再生。
顱骨損傷修復呈現出一個獨特現象：血管生成與成骨在時空上“脫耦聯”。這主要是由于缺乏軟骨性中間模板，導致血管發芽和成骨細胞活動的生物鐘不同步。顱骨再生早期由腦膜來源的血管建立灌注網絡，而后成骨前體細胞才浸潤到這個預先形成的血管支架中。
血管在骨形成中的作用：超越運輸的主動指令
血管不僅是為骨骼輸送氧氣和養分的“后勤補給線”，更是通過其獨特的亞型和分泌的信號分子主動指導骨形成的“指令中心”。
血管亞型與微環境調控
骨組織包含H、L、E、R四種不同的毛細血管亞型。其中，H型血管與成骨關聯最強，它們形成富含成骨前體細胞的特殊微環境，是“血管-成骨偶聯”的關鍵執行者。年齡增長或雌激素缺乏會導致H型血管密度顯著下降，這與骨量丟失密切相關。新發現的R型毛細血管則在骨骼發育和衰老中具有雙重功能，既能促進生長期間的骨形成，又在老年骨中與破骨細胞共定位，可能參與年齡相關性骨丟失。
有趣的是，骨骼命運也受到血管化程度的極端調控。一方面，軟骨等無血管組織利用缺氧作為驅動軟骨形成的發育信號。另一方面，骨骺生長板內的過度血管化則會破壞正常的骨骼形成，導致骨骺過早閉合等畸形。
內皮信號網絡在成骨中的作用
內皮細胞通過旁分泌信號網絡直接調控成骨。
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缺氧誘導因子-血管內皮生長因子(HIF-VEGF)代謝軸：在缺氧條件下，穩定的HIF-1α與HIF-1β二聚化，轉錄激活VEGF表達，從而啟動血管生成反應。在成骨中，內皮缺氧信號激活刺激H型血管形成，協調促進軟骨內血管生成和成骨細胞介導的骨形成。
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Notch和PDGF-BB信號通路：由血流動力學力量激活的內皮Notch信號，通過調節內皮細胞對VEGF等因子的反應性，并與Noggin分泌協同，協調血管形態發生和骨形成。PDGF-BB/PDGFR-β軸則通過與Notch通路交叉對話來協調血管-骨偶聯。
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骨形態發生蛋白-SMAD(BMP-SMAD)信號：內皮細胞的SMAD1/5信號對于維持血管穩定至關重要，其缺失會導致血管畸形，損害軟骨基質降解和肥大軟骨細胞向成骨細胞的轉變，從而損害成骨。
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轉錄后與囊泡調控：RNA結合蛋白如Y盒結合蛋白1(YBX1)通過穩定CD31、內皮粘蛋白(Emcn)和BMP4的信使核糖核酸(mRNA)，并抑制腫瘤壞死因子-α(TNF-α)表達，在血管-成骨相互作用中起關鍵作用。內皮細胞來源的外泌體-miR-200-3p可被遞送至骨髓間充質干細胞，上調轉錄因子ZBTB16，從而促進其向成骨細胞分化。
骨骼疾病中的血管化：平衡的破壞與治療靶點
血管生成失衡深度參與多種骨骼疾病的病理進程。
骨質疏松癥：在絕經后骨質疏松中，H型血管密度顯著降低。VEGF、Slit3、PDGF-BB、HIF-1α等促血管生成因子水平下降，Notch信號被抑制，共同導致了“血管生態位”的退化。針對這些通路的干預，如局部給予HIF-1α激動劑去鐵胺、PDGF-BB，或利用腺相關病毒靶向抑制SHN3以增加Slit3，都能通過促進H型血管生成來緩解骨丟失。在糖皮質激素誘導的骨質疏松中，糖皮質激素通過抑制核因子-κB(NF-κB)信號減少破骨前體分泌PDGF-BB，進而抑制H型血管生成。
骨關節炎：H型血管介導的血管侵入被認為是骨關節炎發病的關鍵因素。軟骨下骨的血管生成與成骨異常偶聯驅動疾病進展。成骨細胞來源的VEGF、破骨前體分泌的PDGF-BB（通過激活PDGFR-β/踝蛋白1/粘著斑激酶(FAK)復合體增強VEGF產生）、軟骨細胞中雷帕霉素機制靶蛋白復合體1(mTORC1)激活驅動的VEGF分泌，以及軟骨下骨來源的TGF-β（通過SMAD信號擴增巢蛋白陽性間充質干細胞群），共同導致了軟骨下骨的病理性H型血管生成和異常骨重塑。此外，血管生成還與OA中的神經異常出芽密切相關，抑制血管生成可能通過抑制病理性神經長入來緩解疼痛。
類風濕關節炎：滑膜血管新生是類風濕關節炎滑膜增殖和疾病進展的關鍵介質。內皮細胞與成纖維樣滑膜細胞之間的交互作用至關重要，內皮細胞來源的Jagged1(JAG1)和Dll4配體通過Notch信號引導活化的成纖維樣滑膜細胞向血管周圍遷移，并獲得促炎表型。缺氧誘導的HIF-1α與Notch信號協同，增強成纖維樣滑膜細胞的侵襲性并介導血管生成，通過誘導基質細胞衍生因子1(SDF-1)和VEGF等促血管因子，驅動過度的炎癥性血管生成，形成破壞關節的血管翳。
骨壞死：股骨頭壞死以血管內皮功能障礙和血管生成受損為核心病理特征。糖皮質激素的慢性暴露會誘導骨微血管內皮細胞和內皮祖細胞功能障礙。激活HIF-1α/VEGF信號通路（如使用去鐵胺）或環狀核糖核酸HIPK3(circHIPK3)介導的Krüppel樣因子4(KLF4)/VEGF通路，可顯著增強骨微血管內皮細胞功能，促進血管生成。此外，抑制基質金屬蛋白酶2(MMP-2)可促進骨髓間充質干細胞的成骨分化并刺激血管內皮細胞增殖，而PDGF-BB則能增強間充質干細胞的自我更新能力，均顯示出治療潛力。
總而言之，骨骼與血管系統之間存在著復雜而精密的雙向對話。在生理狀態下，這種“血管-成骨偶聯”是骨骼發育和穩態維持的基石；在病理狀態下，其失衡則是多種骨骼疾病發生發展的核心環節。深入理解這一交互網絡，不僅為認識骨骼生物學提供了全新視角，更將為靶向血管微環境、治療骨質疏松、骨關節炎、類風濕關節炎、骨壞死等骨骼疾病開辟新的治療策略。
