糖尿病足潰瘍(DFU)是糖尿病最嚴(yán)重、危及生命的并發(fā)癥之一。它被定義為糖尿病患者的足部潰瘍，伴有下肢神經(jīng)病變和/或外周動(dòng)脈疾病。慢性潰瘍是糖尿病患者住院和截肢的主要原因，嚴(yán)重影響其生活質(zhì)量。因此，DFU的早期診斷和干預(yù)具有至關(guān)重要的臨床意義。

新出現(xiàn)的證據(jù)強(qiáng)調(diào)了慢性炎癥在DFU發(fā)病機(jī)制中的關(guān)鍵作用，其特征是由TNF-α、IL-1β和IL-6等細(xì)胞因子主導(dǎo)的持續(xù)促炎微環(huán)境，這些細(xì)胞因子共同損害血管生成并延遲傷口愈合。傳統(tǒng)的炎癥生物標(biāo)志物，如白細(xì)胞(WBC)計(jì)數(shù)、C反應(yīng)蛋白(CRP)、降鈣素原和紅細(xì)胞沉降率(ESR)在DFU患者中顯著升高。然而，其診斷效用因特異性不足和易受混雜因素影響而受限。

最近，基于中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞和血小板的新型全身炎癥生物標(biāo)志物已經(jīng)出現(xiàn)，包括全身炎癥反應(yīng)指數(shù)(SIRI)、全身免疫炎癥指數(shù)(SII)和系統(tǒng)性炎癥累積指數(shù)(AISI)。這些生物標(biāo)志物已被廣泛用于評(píng)估各種慢性炎癥狀態(tài)與人類疾病的關(guān)聯(lián)。盡管這些指標(biāo)作為炎癥狀態(tài)的指標(biāo)具有實(shí)用性，但在DFU患者中的研究尚未廣泛開展。

為彌補(bǔ)現(xiàn)有知識(shí)空白，本研究采用雙重方法：利用NHANES數(shù)據(jù)的橫斷面分析，輔以臨床回顧性研究，全面評(píng)估SIRI、SII、AISI與DFU患病率之間的關(guān)聯(lián)。

本橫斷面分析使用了NHANES三個(gè)連續(xù)周期（1999–2000、2001–2002和2003–2004）的數(shù)據(jù)。從最初的31，126名參與者中，我們應(yīng)用了以下排除標(biāo)準(zhǔn)：糖尿病狀態(tài)數(shù)據(jù)缺失（n = 28，761）、DFU信息缺失（n = 446）以及全身炎癥生物標(biāo)志物值缺失（n = 224）。最終分析隊(duì)列包括1，695人。所有NHANES研究方案均獲得NCHS研究倫理審查委員會(huì)批準(zhǔn)，所有參與者均提供了書面知情同意。

人口統(tǒng)計(jì)學(xué)和臨床協(xié)變量包括年齡、性別、種族/民族、教育水平、婚姻狀況、高血壓狀態(tài)、吸煙史、身體質(zhì)量指數(shù)(BMI)、糖化血紅蛋白(HbA_1c)、CRP、WBC計(jì)數(shù)、全血細(xì)胞計(jì)數(shù)(CBC)參數(shù)（淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞、中性粒細(xì)胞和血小板計(jì)數(shù)）以及血脂譜（總膽固醇和高密度脂蛋白-膽固醇）。

糖尿病定義為符合以下標(biāo)準(zhǔn)：(1)空腹血糖≥126 mg/dL，(2)隨機(jī)血糖≥200 mg/dL，(3)HbA_1c≥ 6.5%，或(4)自我報(bào)告的醫(yī)生診斷或目前使用降糖藥物（胰島素或口服藥物）。DFU定義為通過(guò)結(jié)構(gòu)化糖尿病問(wèn)卷確定的、持續(xù)時(shí)間超過(guò)4周的足部潰瘍。

全身炎癥生物標(biāo)志物的計(jì)算公式如下：

所有分析均使用SPSS 18.0版、R 4.3.3版和Zstats 1.0進(jìn)行。連續(xù)變量匯總為均值±標(biāo)準(zhǔn)差，分類變量表示為頻率和百分比。根據(jù)情況，采用Student's t檢驗(yàn)或Mann-Whitney檢驗(yàn)比較連續(xù)變量，采用卡方檢驗(yàn)比較分類變量。

考慮到SIRI、SII和AISI的偏態(tài)分布，在后續(xù)分析中應(yīng)用了自然對(duì)數(shù)轉(zhuǎn)換（ln SIRI、ln SII和ln AISI）。構(gòu)建多變量二元邏輯回歸模型來(lái)評(píng)估全身炎癥生物標(biāo)志物與DFU患病率之間的關(guān)聯(lián)：模型1：未調(diào)整；模型2：調(diào)整了年齡、性別和種族/民族；模型3：調(diào)整了年齡、性別、種族/民族、BMI、吸煙狀況和高血壓。

應(yīng)用限制性立方樣條(RCS)回歸來(lái)評(píng)估全身炎癥生物標(biāo)志物與DFU患病率之間的潛在非線性關(guān)系，并調(diào)整了模型3的協(xié)變量。此外，還進(jìn)行了亞組分析，以檢查年齡（<65歲 vs. ≥65歲）、性別、種族/民族、BMI類別（<24、24–28、≥28 kg/m²）、吸煙狀況和高血壓的影響修飾。數(shù)據(jù)集中缺失值的比例低于5%。為處理缺失數(shù)據(jù)，分類變量使用最常見類別進(jìn)行插補(bǔ)。

為了從臨床上驗(yàn)證我們的發(fā)現(xiàn)，我們進(jìn)行了一項(xiàng)單中心回顧性研究，納入2023年1月至12月期間患有DFU的患者以及無(wú)DFU的匹配2型糖尿病對(duì)照者。2型糖尿病根據(jù)美國(guó)糖尿病協(xié)會(huì)2010年標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行診斷。DFU根據(jù)世界衛(wèi)生組織的定義為“與神經(jīng)病變以及不同程度的缺血和感染相關(guān)的足部潰瘍（踝關(guān)節(jié)遠(yuǎn)端的潰瘍，包括踝關(guān)節(jié)）”。我們排除了非糖尿病原因?qū)е碌穆�性傷口患者，包括壞疽性膿皮病、壓力性潰瘍或血管炎，以確保研究人群專門針對(duì)糖尿病相關(guān)的足部并發(fā)癥。我們采用1:2的個(gè)體匹配病例-對(duì)照設(shè)計(jì)。從同一患者數(shù)據(jù)庫(kù)中選擇對(duì)照組，要求為無(wú)任何DFU病史的2型糖尿病患者。為了控制主要混雜因素，每個(gè)對(duì)照根據(jù)年齡（±5歲）和已知2型糖尿病病程（±5歲）與一個(gè)DFU病例進(jìn)行匹配。

研究參與者被分為DFU組和非DFU組。比較組間的基線特征和實(shí)驗(yàn)室參數(shù)。連續(xù)變量表示為均值±標(biāo)準(zhǔn)差，并使用Student's t檢驗(yàn)進(jìn)行分析，而分類變量以百分比表示，并使用卡方檢驗(yàn)進(jìn)行比較。

由于非正態(tài)分布，全身炎癥生物標(biāo)志物（SIRI、SII和AISI）在后續(xù)分析中進(jìn)行了自然對(duì)數(shù)轉(zhuǎn)換（ln SIRI、ln SII和ln AISI）。采用多變量二元邏輯回歸模型來(lái)評(píng)估這些炎癥指標(biāo)與DFU患病率之間的獨(dú)立關(guān)聯(lián)。模型1：未調(diào)整；模型2：調(diào)整了年齡和性別；模型3：調(diào)整了年齡、性別、糖尿病病程、BMI和白蛋白水平。進(jìn)行受試者工作特征(ROC)曲線分析，以初步評(píng)估SII、SIRI和AISI對(duì)DFU狀態(tài)的區(qū)分能力。

根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，本橫斷面研究共納入1，695名參與者。在本研究中，135名（7.99%）參與者被診斷為DFU，1，560名（92.01%）參與者為無(wú)DFU的糖尿病患者。平均年齡為64.48歲，876名（51.83%）為男性。簡(jiǎn)而言之，DFU患者與非DFU患者之間存在顯著差異，包括中性粒細(xì)胞、SIRI水平、SII水平和AISI水平。

多變量邏輯回歸分析表明，對(duì)數(shù)轉(zhuǎn)換的炎癥生物標(biāo)志物（ln SIRI、ln SII和ln AISI）與DFU患病率在所有模型中均呈一致的正相關(guān)。在完全調(diào)整的模型（模型3）中，調(diào)整了年齡、性別、種族/民族、BMI、吸煙狀況和高血壓后，比值比(ORs)如下：ln SIRI: OR = 2.03 (95% CI: 1.48–2.80)， ln SII: OR = 1.78 (95% CI: 1.29–2.44)， ln AISI: OR = 1.70 (95% CI: 1.30–2.23)。

三分位數(shù)分析進(jìn)一步證實(shí)了這些發(fā)現(xiàn)。與最低三分位數(shù)組相比，ln SIRI、ln SII和ln AISI最高三分位數(shù)組的參與者表現(xiàn)出顯著增加的DFU風(fēng)險(xiǎn)。在模型3中，相應(yīng)的ORs為：ln SIRI: OR = 2.07 (95% CI: 1.25–3.42)， ln SII: OR = 1.79 (95% CI: 1.13–2.85)， ln AISI: OR = 2.03 (95% CI: 1.27–3.26)。所有趨勢(shì)檢驗(yàn)結(jié)果均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（p < 0.05）。

調(diào)整混雜變量后，RCS分析顯示ln SIRI、ln SII和ln AISI與DFU患病率呈線性正相關(guān)（非線性檢驗(yàn)p > 0.05）。

按年齡、性別、種族、BMI、吸煙狀況和高血壓分層的亞組分析顯示，在所有亞組中關(guān)聯(lián)一致，表明這些關(guān)系具有穩(wěn)健性，沒有受到這些人口統(tǒng)計(jì)學(xué)和臨床因素的顯著效應(yīng)修飾。

回顧性驗(yàn)證病例-對(duì)照研究包括102名參與者，其中34例DFU病例和68例無(wú)DFU的糖尿病對(duì)照者。DFU組（平均年齡64.03 ± 13.31歲）和非DFU組（平均年齡67.54 ± 10.94歲）在幾個(gè)臨床參數(shù)上存在顯著差異。DFU患者表現(xiàn)出CRP、血紅蛋白、WBC、中性粒細(xì)胞、血小板和白蛋白水平升高，同時(shí)高密度脂蛋白-膽固醇水平降低。重要的是，與對(duì)照組相比，DFU組中所有三種全身炎癥生物標(biāo)志物（SIRI、SII和AISI）均顯著升高。

驗(yàn)證研究中的邏輯回歸分析證實(shí)了全身炎癥生物標(biāo)志物與DFU患病率之間存在強(qiáng)正相關(guān)：ln SIRI: OR = 2.51 (95% CI: 1.39–4.54)， ln SII: OR = 5.44 (95% CI: 2.48–11.91)， ln AISI: OR = 2.75 (95% CI: 1.59–4.74)。在完全調(diào)整的模型（模型3）中，調(diào)整了年齡、性別、糖尿病病程、BMI和白蛋白水平后，ORs如下：ln SIRI: OR = 2.95 (95% CI: 1.18–7.38)， ln SII: OR = 9.98 (95% CI: 2.67–37.26)， ln AISI: OR = 3.12 (95% CI: 1.37–7.10)。

為初步評(píng)估SII、SIRI和AISI對(duì)DFU狀態(tài)的區(qū)分能力，我們進(jìn)行了ROC曲線分析。曲線下面積(AUC)值為：SIRI: 0.68 (95% CI: 0.56–0.80, p = 0.003)， SII: 0.78 (95% CI: 0.69–0.88, p < 0.001)， AISI: 0.73 (95% CI: 0.62–0.84, p < 0.001)，表明在本研究中具有適度的區(qū)分能力。

本研究通過(guò)NHANES數(shù)據(jù)的橫斷面分析和獨(dú)立的觀察性回顧性研究，探討了包括SIRI、SII、AISI在內(nèi)的全身炎癥生物標(biāo)志物與DFU之間的關(guān)聯(lián)。我們的橫斷面分析揭示了SIRI、SII、AISI與DFU患病率之間的顯著相關(guān)性。RCS分析表明這些炎癥指標(biāo)與DFU之間存在線性關(guān)系。比較分析表明，相對(duì)于SII和AISI，SIRI對(duì)DFU風(fēng)險(xiǎn)表現(xiàn)出更優(yōu)的預(yù)測(cè)能力。回顧性研究進(jìn)一步驗(yàn)證了所有三種生物標(biāo)志物與DFU風(fēng)險(xiǎn)之間的顯著關(guān)聯(lián)。然而，在所評(píng)估的三個(gè)指標(biāo)中，SII顯示出與DFU患病率最強(qiáng)的關(guān)聯(lián)。

全血細(xì)胞計(jì)數(shù)分析是目前應(yīng)用最廣泛的炎癥狀態(tài)評(píng)估方法之一。中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞和血小板的絕對(duì)計(jì)數(shù)以及衍生的參數(shù)指標(biāo)可以作為有價(jià)值的全身炎癥生物標(biāo)志物。中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)反映急性炎癥反應(yīng)。糖尿病特征性的慢性高血糖狀態(tài)損害中性粒細(xì)胞功能，從而延長(zhǎng)炎癥階段并破壞有效傷口愈合所必需的微妙平衡。淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)在適應(yīng)性免疫中起著關(guān)鍵作用，淋巴細(xì)胞減少癥是免疫能力的指標(biāo)。DFU患者的淋巴細(xì)胞表現(xiàn)出顯著的氧化應(yīng)激，表現(xiàn)為活性氧積累、膜損傷、蛋白質(zhì)羰基增加以及超氧化物歧化酶和過(guò)氧化氫酶活性改變。血小板計(jì)數(shù)反映凝血功能和炎癥活性。增強(qiáng)的血小板活化不僅釋放炎癥介質(zhì)，還通過(guò)粘附受損的血管內(nèi)皮促進(jìn)血栓形成，導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展和局部缺血。單核細(xì)胞計(jì)數(shù)通過(guò)細(xì)胞因子釋放和免疫細(xì)胞激活放大炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)。糖尿病患者傷口愈合受損與單核細(xì)胞/巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)增加以及從促炎表型向促愈合表型轉(zhuǎn)變受阻有關(guān)。鑒于全血細(xì)胞計(jì)數(shù)分析在炎癥檢測(cè)方面的可及性、可重復(fù)性和成本效益，從全血細(xì)胞計(jì)數(shù)參數(shù)中識(shí)別新型炎癥生物標(biāo)志物近年來(lái)獲得了相當(dāng)?shù)难芯颗d趣。

最近的研究已確定了幾種新型全身炎癥生物標(biāo)志物，包括SIRI、SII和AISI。SIRI計(jì)算為（中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù) × 單核細(xì)胞計(jì)數(shù)）/淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)，最初于2016年開發(fā)，作為胰腺癌患者化療后生存結(jié)果的預(yù)后指標(biāo)。SII源自（血小板計(jì)數(shù) × 中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)）/淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)，最初建立用于預(yù)測(cè)肝細(xì)胞癌患者根治性切除后的臨床結(jié)果。AISI計(jì)算為（中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù) × 血小板計(jì)數(shù) × 單核細(xì)胞計(jì)數(shù)）/淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)，最初于2018年研究其在胸外科患者中的預(yù)后價(jià)值。這些源自常規(guī)全血細(xì)胞計(jì)數(shù)參數(shù)的血液學(xué)指標(biāo)在反映全面的免疫炎癥信息方面表現(xiàn)出增強(qiáng)的能力，并對(duì)炎癥和免疫狀態(tài)之間的平衡提供更優(yōu)的評(píng)估。大量證據(jù)支持SIRI、SII和AISI與各種慢性炎癥性疾病之間存在正相關(guān)。

越來(lái)越多的證據(jù)證明了SIRI、SII和AISI在評(píng)估糖尿病進(jìn)展及其相關(guān)并發(fā)癥方面的實(shí)用性�，F(xiàn)有研究已經(jīng)展示了這些指標(biāo)與糖尿病心血管并發(fā)癥、糖尿病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)以及糖尿病外周動(dòng)脈病嚴(yán)重程度的關(guān)聯(lián)。然而，這些生物標(biāo)志物在DFU患者中的應(yīng)用仍然有限。

在我們的橫斷面分析中，ln SIRI、ln SII和ln AISI與DFU患病率呈顯著正相關(guān)：ln SIRI (OR = 2.03, 95% CI: 1.48–2.80)， ln SII (OR = 1.78, 95% CI: 1.29–2.44)， ln AISI (OR = 1.70, 95% CI: 1.30–2.23)。與第一個(gè)三分位數(shù)組相比，第三個(gè)三分位數(shù)組表現(xiàn)出大幅增加的DFU風(fēng)險(xiǎn)：ln SIRI增加107%，ln SII增加79%，ln AISI增加103%。亞組分析證實(shí)了這些關(guān)聯(lián)的穩(wěn)健性。在這三種生物標(biāo)志物中，SIRI與DFU風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)性最強(qiáng)。

我們的回顧性觀察研究同樣證明了所有三種全身炎癥生物標(biāo)志物與DFU風(fēng)險(xiǎn)之間的顯著關(guān)聯(lián)：ln SIRI: OR = 2.51 (95% CI: 1.39–4.54)， ln SII: OR = 5.44 (95% CI: 2.48–11.91)， ln AISI: OR = 2.75 (95% CI: 1.59–4.74)。其中，SII顯示出與DFU患病率最強(qiáng)的關(guān)聯(lián)。在調(diào)整了包括年齡、性別、糖尿病病程、BMI和白蛋白水平在內(nèi)的關(guān)鍵混雜因素后，這些生物標(biāo)志物與DFU之間的關(guān)聯(lián)在方向和統(tǒng)計(jì)學(xué)意義上保持一致，支持了我們主要發(fā)現(xiàn)的穩(wěn)健性。ROC分析的結(jié)果也表明，SII在預(yù)測(cè)DFU方面比其他兩種更可靠。值得注意的是，這些發(fā)現(xiàn)似乎與我們確定SIRI為最強(qiáng)預(yù)測(cè)因子的橫斷面結(jié)果不一致。方法學(xué)差異可能解釋了這種差異：回顧性研究使用了住院糖尿病患者的臨床數(shù)據(jù)，而橫斷面分析采用了代表一般基線健康狀況的NHANES參與者的基于人群的數(shù)據(jù)。住院患者通常因感染、創(chuàng)傷、手術(shù)干預(yù)或慢性疾病惡化而經(jīng)歷生理應(yīng)激。這些不同的人群特征可能導(dǎo)致觀察到的生物標(biāo)志物性能差異。

本研究采用橫斷面分析和觀察性回顧性研究相結(jié)合的方法來(lái)檢驗(yàn)三種全身炎癥生物標(biāo)志物（SIRI、SII和AISI）與DFU之間的關(guān)聯(lián)。據(jù)我們所知，這是第一項(xiàng)評(píng)估這些生物標(biāo)志物與DFU患病率之間關(guān)系的研究。利用NHANES數(shù)據(jù)庫(kù)的大規(guī)模隊(duì)列數(shù)據(jù)，我們證明了SIRI、SII和AISI與DFU顯著相關(guān)。為了增強(qiáng)我們發(fā)現(xiàn)的穩(wěn)健性，還額外進(jìn)行了一項(xiàng)臨床回顧性研究。橫斷面和臨床方法的結(jié)合增強(qiáng)了結(jié)果的有效性和客觀性。

本研究的幾個(gè)局限性值得注意。首先，由于是橫斷面設(shè)計(jì)，無(wú)法確定全身炎癥生物標(biāo)志物與DFU進(jìn)展之間的因果關(guān)系。未來(lái)的縱向研究有必要檢查這些生物標(biāo)志物的時(shí)間變化及其對(duì)DFU發(fā)展的預(yù)測(cè)能力。其次，雖然橫斷面分析使用了具有全國(guó)代表性的美國(guó)樣本，但回顧性研究主要基于中國(guó)人群，需要進(jìn)一步在不同種族和地理群體中進(jìn)行驗(yàn)證。第三，某些變量是通過(guò)問(wèn)卷和自我報(bào)告收集的，可能存在回憶偏倚。第四，盡管調(diào)整了多個(gè)混雜因素，但不能完全排除未測(cè)量協(xié)變量造成的殘余混雜。第五，我們的回顧性研究中DFU事件數(shù)量有限。雖然我們的模型調(diào)整了最少的一組關(guān)鍵混雜因素，但多個(gè)相關(guān)炎癥指標(biāo)的分析增加了模型過(guò)擬合的風(fēng)險(xiǎn)，并可能夸大ORs的精確度。因此，我們的研究結(jié)果，特別是確切的效應(yīng)大小，應(yīng)謹(jǐn)慎解釋，并需要在更大規(guī)模的前瞻性研究中得到驗(yàn)證。此外，我們的ROC分析是在一個(gè)小型的、單中心數(shù)據(jù)集中進(jìn)行的，沒有內(nèi)部驗(yàn)證或外部重復(fù)。因此，提出的SII、SIRI和AISI的截?cái)嘀挡惶�可能是穩(wěn)定或可推廣的，在這里主要作為初步的臨床直觀參考。我們關(guān)于特定截?cái)嘀档陌l(fā)現(xiàn)是嚴(yán)格初步的，在考慮任何臨床應(yīng)用之前，必須在更大規(guī)模的前瞻性研究中得到驗(yàn)證。

總而言之，本研究整合了NHANES數(shù)據(jù)庫(kù)的橫斷面分析和臨床回顧性研究，以評(píng)估全身炎癥生物標(biāo)志物與DFU之間的關(guān)系。結(jié)果一致表明，SIRI、SII和AISI水平升高與DFU患病率顯著相關(guān)。值得注意的是，橫斷面分析確定SIRI具有更優(yōu)的預(yù)測(cè)準(zhǔn)確性，而回顧性研究表明SII可能是更可靠的生物標(biāo)志物。這些不同的發(fā)現(xiàn)凸顯了通過(guò)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)和更大規(guī)模、更多樣化的研究進(jìn)行進(jìn)一步調(diào)查的必要性。總體而言，我們的研究結(jié)果支持將全身炎癥生物標(biāo)志物整合到臨床實(shí)踐中，用于早期識(shí)別高風(fēng)險(xiǎn)個(gè)體，促進(jìn)及時(shí)干預(yù)和改進(jìn)DFU管理。