心血管疾病是全球主要的死亡原因。性別對心律失常發生率的影響已被廣泛記錄。由于許多電生理參數在整個月經周期中波動，心電圖（ECG）測量值和心律失常易感性的變化被認為是受性激素（尤其是雌二醇（E2）和孕酮）介導的。在女性正常的月經周期中，生理性E2水平較低，但在體外受精（IVF）治療使用的促性腺激素治療期間，E2會達到峰值超生理水平。生理狀態下，卵泡期E2水平范圍為27–123 pg/mL，黃體期為96–436 pg/mL。然而，作為IVF治療一部分的控制性卵巢刺激（COH）可使E2濃度顯著升高，達到約4000 pg/mL。

實驗和臨床研究表明，性激素顯著影響心臟電生理，調節動作電位特征和ECG參數。研究結果表明，內源性睪酮和孕酮會縮短QT間期，而E2似乎會延長QT間期。QT間期代表ECG上心肌復極的持續時間，是一個關鍵的電生理標志物，其延長與危及生命的室性心律失常風險增加密切相關。此外，早期復極的關鍵標志物J-Tpeak（J-Tp）間期在E2峰值水平時顯著縮短。這支持了E2可能對與早期復極異常相關的心律失常具有保護作用，同時可能易導致晚期復極紊亂的假說。

本研究旨在探討IVF治療引起的激素波動，特別是超生理E2濃度，對心臟電生理的影響。

本研究是一項前瞻性觀察性研究。研究人群包括2024年12月至2025年1月期間在健康科學大學科尼亞醫院IVF中心接受IVF治療的62名患者。在卵巢刺激治療前和治療后收集并分析患者的心電圖和血液樣本。入選標準為因各種指征接受COH進行IVF、心臟檢查、生化實驗室檢查以及心肌復極和除極參數正常的患者。符合以下任一標準的患者被排除在研究之外：(1) 技術上不充分的心電圖記錄；(2) 肥胖（定義為體重指數（BMI）> 30 kg/m²）；(3) 當前使用與不孕癥治療無關的藥物；(4) 一級親屬有心臟性猝死家族史；或 (5) 先前診斷為慢性代謝或心血管疾病（包括糖尿病、高血壓或其他相關疾病）；(6) 拒絕提供研究同意書。

本研究獲得了科尼亞卡拉塔伊大學醫學院機構審查委員會的倫理批準。所有參與者在參與前均根據研究方案提供了書面知情同意書。研究根據國際公認的倫理標準進行。

對所有參與者在月經周期的第二天或第三天進行激素基線和超聲檢查，然后啟動靈活的短效拮抗劑IVF方案。給予個體化劑量的重組卵泡刺激素（rec-FSH，150–225 IU）或rec-FSH和人絕經期促性腺激素（hMG）的組合，并根據BMI進行調整。每2-3天通過經陰道超聲監測卵泡。一旦卵泡達到13–14 mm，引入靈活劑量的拮抗劑西曲瑞克。卵泡生長持續至達到17–18 mm，此時給予250 IU的重組人絨毛膜促性腺激素（rec-hCG）以觸發最終成熟。36小時后在適當的麻醉下進行取卵，然后使用M2卵母細胞進行卵胞漿內單精子注射（ICSI）。

心電圖評估和靜脈采血在所有參與者的兩個時間點進行：(1) 開始卵巢刺激治療前（基線階段，E2水平 < 50 pg/mL）；(2) 在人絨毛膜促性腺激素（hCG）給藥前即刻的卵泡成熟階段（在E2濃度峰值時）。靜脈血樣在標準化條件下于08:30至09:30之間統一采集。比較治療前后的血常規參數和一些電解質值。為了控制心臟復極的晝夜變化，隨后在同一天上午約10:00采集12導聯心電圖。在標準電極放置后仰臥休息10分鐘，使用Schiller AT-102系統采集12導聯心電圖，參數為：紙速50 mm/s，放大0.1 mV/mm，并在整個記錄過程中保持仰臥位。所有心電圖均被數字化并傳輸到專用工作站以盡量減少測量誤差。使用Adobe Photoshop CC進行400%放大后，由一位獨立于研究團隊的不知情的心臟病專家進行屏幕手動測量。

分析的ECG參數包括心率（HR）、PR間期、RR間期、QRS波群時限、QT間期、QTc、J-Tp距離和Tp-e距離。這些參數在血清E2水平最低的治療基線日和E2水平達到峰值的hCG觸發日進行比較。由一名經驗豐富的觀察者對涉及T-U波群的心室復極進行量化，并記錄12導聯心電圖上任何異常發現。如果在任何導聯中出現U波或ST段改變，則單獨記錄。

根據AHA/ACCF/HRS 2009建議，使用切線法在所有可測量的導聯中定義T波終點，并記錄最長的QT值。首選導聯II進行分析，因為它最能一致地提供最佳的T波形態；當導聯II不合適時，使用替代導聯（最常見的是V5或V6）。雖然導聯II是用于間期分析的主要導聯，但在導聯II中T波形態不清晰的情況下，會評估胸導聯（V5–V6）。這種方法確保了Tp–Te和J–Tp間期的最佳可視化和可重復性。所有心電圖參數由同一位不知情的心臟病專家至少間隔2周手動測量兩次，QT、Tp–Te和J–Tp間期的觀察者內變異性低于5%，證實了測量的高可重復性。

從P波開始到QRS波群開始的時間間隔。

反映心室活動的QRS波群與連接該波群和T波的ST段交界處的正向偏移稱為J點。J-Tp距離是指從J點到T波峰值的時間，反映了早期復極階段。

從QRS波群開始到T波結束的部分確定為QT間期。

使用Bazett公式（QTc = QT/√RR）計算QTc間期。

它是從T波峰值到結束的距離。它代表跨壁復極。

測量主要在導聯II上進行。無法確定清晰波或存在任何技術誤差的病例被排除在研究之外。

使用IBM SPSS Statistics版本27進行數據分析。連續變量在正態分布時以均值±標準差表示，在非正態分布時以中位數（第25–75百分位數）表示，而分類變量以頻率和百分比表示。對于治療前后血液參數和心電圖變量的比較，對正態分布數據應用配對樣本t檢驗，對非正態分布數據應用Wilcoxon符號秩檢驗。計算了配對樣本t檢驗和Wilcoxon符號秩檢驗的效應大小。當兩個變量均呈正態分布時，使用皮爾遜積矩相關評估連續變量之間的相關性；當至少一個變量不呈正態分布時，使用斯皮爾曼等級相關。所有分析的p值 < 0.05被認為是具有統計學意義。

表1顯示了所有參與者的描述性信息和血液參數的分布。發現促性腺激素治療前后的尿素氮（BUN）、肌酐、促甲狀腺激素（TSH）、E2、白細胞計數（WBC）、血紅蛋白（Hb）、血細胞比容（Hct）、鈉（Na）和促黃體生成素（LH）值存在顯著差異。從治療前到治療后，BUN、肌酐、Hb、Hct、Na和LH值下降，而TSH、E2和WBC值增加。包括BUN、肌酐、Hb、Hct和Na在內的幾個血液學和生化參數在治療后顯示出統計學上的顯著降低，很可能是由于雌激素誘導的液體潴留和隨之而來的血液稀釋所致。

接受促性腺激素治療的參與者的PR間期、J-Tp距離、QTc和Tp-e值在治療前后存在顯著差異。雖然觀察到治療后QTc間期有統計學上的顯著增加，但所有QTc值均保持在460 ms以下，且沒有參與者符合QTc延長的標準。PR、J-Tp、QTc和Tp-e值從治療前增加到治療后（PR：138.50 ± 20.59 對比 144.53 ± 19.31， J-Tp：208.74 ± 30.52 對比 216.56 ± 30.98， QTc：410.0 [396.0–426.3] 對比 422.0 [405.3–436.0]， Tp-e：80.00 [70.00–82.00] 對比 83.50 [80.00–89.25]）。表3顯示了促性腺激素治療前后ECG參數的值。

女性患室性心律失常的風險是男性的兩倍。此外，女性性別是先天性長QT綜合征和藥物誘導的尖端扭轉型室速（心臟性猝死的原因之一）的獨立危險因素。

我們的研究表明，COH后的超生理E2水平會導致電生理改變，表現為PR間期、J-Tp距離、QTc間期和Tp-e間期的延長。

女性中已確立的正常QTc間期范圍為360–460 ms。在男性中> 450 ms，女性中> 460 ms定義為QTc延長。QTc超過500 ms與尖端扭轉型室速和/或其他室性心律失常的風險增加兩到三倍相關。在我們的研究中，基線QTc間期為422.0 ms，處于正常生理范圍內。然而，與治療前值相比，促性腺激素給藥誘導了統計學上顯著的QTc延長。這一發現與之前某些研究報道的排卵誘導期間QTc間期未改變的結果形成對比。我們認為這種差異源于E2的閾值依賴性效應。此外，另一項評估59名IVF患者QTc間期的研究發現，超生理E2水平的變化具有統計學意義，但由于獲得的值在參考范圍內，因此在心律失常風險方面沒有臨床意義。這些結果表明，IVF期間達到的超生理E2水平可以延長QTc間期，需要對高反應患者進行仔細的心臟監測以應對潛在的室性心律失常。

當Tp-e間期延長時，它與室性心律失常和心臟性猝死獨立相關，在QT間期處于正常范圍內或因QRS波群延長而無法測量時具有診斷效用。因此，Tp-e間期可作為心律失常發生的無創指標。在我們的研究中，我們還發現在E2峰值水平時Tp-e間期有統計學上的顯著增加。據我們所知，此前尚無研究調查Tp-e間期與E2水平之間的關系，我們的研究為高E2水平可能具有致心律失常效應提供了新的文獻依據。

在我們的研究中，ECG中的早期復極參數J-Tp間期被檢測為延長。然而，與我們的研究相反，另一項研究在生理性月經周期期間調查了復極參數，發現月經期間平均J-Tp距離為201.1 ms，而在E2水平升高的時期，該距離為193 ms。與外源性促性腺激素影響下形成的更高水平的E2可能是造成這種差異的原因。鈣通道作為最重要的活性離子通道，在早期復極中起著關鍵作用。雖然一些研究表明E2抑制鈣通道，但其他研究發現孕酮對動作電位的影響更為顯著。這些發現表明，血清孕酮水平升高與黃體期QT間期縮短相關。J-Tp間期的減少可能歸因于孕酮的作用。E2對動作電位的影響仍有爭議。一些研究表明17-β雌二醇縮短豚鼠心室肌的動作電位時程，而其他研究報道17-β雌二醇會延長動作電位。

P-R間期從P波開始測量到QRS波群開始，代表心房沖動通過房室結所需的時間。這種延遲允許心室充盈發生時間。P-R間期已被證明在房顫、高血壓、糖尿病和心血管疾病等條件下會延長。然而，調查激素效應對女性PR間期影響的研究數量有限。文獻中第一個檢查P-R間期隨激素周期變化的研究包括了59名不孕女性參與者，調查了超生理E2水平對心室復極的影響。在他們的研究中，未發現E2水平的變化與P-R間期之間存在相關性。相比之下，我們的研究表明，P-R間期從治療前的138.5 ms顯著增加到治療后的144.53 ms。這種差異可能歸因于我們研究隊列中更高的平均E2水平。

我們承認，Bazett校正公式可能會在高心率時高估QT間期。然而，由于我們隊列中的平均心率值在正常生理范圍內，這種影響可能很小。此外，選擇Bazett校正是為了保持與先前研究雌激素相關電生理變化的方法學一致性。

患者數量相對較少是我們的主要局限之一。我們研究的另一個局限性是未對Tp–Te和J–Tp間期進行心率校正。然而，由于心率保持在狹窄的生理范圍內，測量之間沒有顯著變化，心率的潛在混雜效應預計很小。研究設計在單一時間點捕捉了超生理E2的急性電生理效應。一個重要的局限性是缺乏長期隨訪。我們未評估觀察到的心電圖變化（例如QTc和PR延長）是否是短暫的并在IVF周期后恢復正常，也未監測治療后幾個月內實際臨床心臟事件的發生率。此外，COH方案允許單獨使用rec-FSH或rec-FSH與hMG的組合。雖然這反映了真實世界的臨床實踐，但包含hMG（具有LH活性）引入了刺激方案中的輕微異質性，這可能是一個潛在的混雜因素。盡管由不知情的心臟病專家執行以盡量減少偏倚，但在放大的數字圖像上手動測量心電圖間期，與自動化的、經過驗證的軟件算法相比，可能具有更大的觀察者間和觀察者內變異性。這可能潛在地影響測量間期的精確性。本研究的一個主要優勢是其前瞻性設計。另一方面，這項研究解決了一個與IVF安全性高度相關的臨床問題。通過研究在自然月經周期中無法觀察到的超生理激素水平的影響，這項研究提供了有價值的見解，可以為接受控制性卵巢刺激的患者的（尤其是高危人群）心臟監測和風險評估提供信息。

總之，這項前瞻性研究提供了明確的證據，表明由IVF治療誘導的超生理E2濃度會導致整個心臟電周期的顯著而復雜的改變。我們的研究結果顯示關鍵心電圖間期出現了統計學上的顯著延長，包括PR間期（影響心房傳導）、QTc間期和Tp-e間期（影響心室復極）。這表明，高E2狀態通過同時影響心臟電生理的多個階段，創造了一個潛在的致心律失常基質。

盡管這些標志物的絕對值在我們健康的研究人群中保持在正常范圍內，但觀察到的變化值得注意。它們突顯了潛在的脆弱性，并強調了在IVF前對患者進行仔細評估的重要性。對于有潛在心血管疾病、心臟性猝死家族史或同時使用藥物的患者，可能需要加強心臟監測。進一步的、具有長期隨訪的大規模多中心研究對于確定這些發現的臨床意義并為這一不斷增長的患者群體建立穩健的風險分層策略至關重要。