循環(huán)腫瘤細(xì)胞（CTCs）是血液惡性腫瘤研究中日益受關(guān)注的對象。它們是從原發(fā)性腫瘤脫離，通過血液循環(huán)系統(tǒng)傳播的惡性細(xì)胞。CTCs展現(xiàn)出三個核心生物學(xué)特征：干細(xì)胞樣特性、上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）以及顯著的異質(zhì)性。在如多發(fā)性骨髓瘤（MM）等疾病中，CTCs表達(dá)如CD44等干細(xì)胞相關(guān)基因，賦予其自我更新能力和治療抵抗性，這是導(dǎo)致疾病復(fù)發(fā)的重要原因。同時，EMT相關(guān)的基因表達(dá)也常見于CTCs。EMT過程涉及上皮標(biāo)記物（如E-鈣黏蛋白、EpCAM）的下調(diào)和間質(zhì)標(biāo)記物（如N-鈣黏蛋白、波形蛋白）的上調(diào)，由SNAIL、TWIST和ZEB等轉(zhuǎn)錄因子調(diào)控，這增強了CTCs的播散和適應(yīng)能力。CTCs通常呈現(xiàn)部分EMT表型，同時表達(dá)上皮和間質(zhì)標(biāo)記物，體現(xiàn)了其可塑性。此外，通過與血小板、中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等免疫細(xì)胞的相互作用，CTCs能夠逃避免疫監(jiān)視并增強生存能力。約22%的CTCs源自髓外部位，顯示出較低的染色體易位一致性（約39%），這進一步強調(diào)了CTC異質(zhì)性的臨床相關(guān)性。

將CTCs的生物學(xué)洞察轉(zhuǎn)化為臨床實踐，在血液惡性腫瘤中具有重新定義護理標(biāo)準(zhǔn)的變革潛力。當(dāng)前，骨髓穿刺和活檢（BMA/BMB）被認(rèn)為是血液惡性腫瘤診斷和監(jiān)測的金標(biāo)準(zhǔn)，可直接獲取病變部位的樣本進行綜合形態(tài)學(xué)、免疫表型、細(xì)胞遺傳學(xué)和分子生物學(xué)分析。然而，作為一種侵入性操作，它可能給患者帶來心理和生理上的不適，且部分患者不愿接受重復(fù)采樣。相比之下，CTCs分析作為一種非侵入性方法，僅需采集外周血（PB），提高了患者依從性，并可用于疾病進展、治療反應(yīng)評估和預(yù)后評估的動態(tài)監(jiān)測。值得注意的是，在評估多灶性疾病和微小殘留病（MRD）時，它可能克服骨髓活檢的一些取樣局限性。目前，用于血液惡性腫瘤中CTCs收集和分析的關(guān)鍵技術(shù)包括流式細(xì)胞術(shù)、新一代流式細(xì)胞術(shù)（NGF/EuroFlow）、基于磁親和力/活化細(xì)胞分離（MAG/ACS）的技術(shù)、基于抗體的陰性去除法、微流控平臺和基于大小的過濾法等，各有其優(yōu)勢和局限。

在淋巴瘤中，CTCs具有診斷、預(yù)后評估和治療反應(yīng)監(jiān)測的潛力。例如，在間變性大細(xì)胞淋巴瘤（ALCL）中，通過定量逆轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈反應(yīng)（RT-qPCR）和流式細(xì)胞術(shù)檢測NPM-ALK融合蛋白表達(dá)，發(fā)現(xiàn)外周血CTCs的檢測結(jié)果與骨髓相當(dāng)，且NPM-ALK高表達(dá)的患者預(yù)后顯著更差。在彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤（DLBCL）中，檢測CTCs表達(dá)EpCAM或CK19與較短的總生存期顯著相關(guān)。在濾泡性淋巴瘤（FL）中，CTCs計數(shù)與臨床預(yù)后相關(guān)，CTCs水平較低的患者4年無進展生存期（PFS）顯著改善。在白血病方面，研究證實AML患者治療后血漿中尿激酶受體水平的降低與CTCs數(shù)量呈正相關(guān)，且CTCs中的受體結(jié)構(gòu)常不完整。雖然循環(huán)腫瘤DNA（ctDNA）在淋巴瘤診斷中被認(rèn)為更具可檢測性和可靠性，但CTCs保留了完整的細(xì)胞結(jié)構(gòu)，在預(yù)測腫瘤侵襲性方面具有獨特優(yōu)勢。

多發(fā)性骨髓瘤是僅次于淋巴瘤的第二常見血液惡性腫瘤。近年來，外周血中CTCs（或稱循環(huán)腫瘤漿細(xì)胞，CTPCs）的檢測作為一種非侵入性替代方法受到越來越多的關(guān)注。檢測方法包括早期的等位基因特異性寡核苷酸PCR（ASO-PCR），以及目前廣泛使用的流式細(xì)胞術(shù)，通過結(jié)合針對CD38、CD138、CD56、CD19、CD45等特定細(xì)胞表面抗原的抗體進行檢測和分選。EuroFlow系統(tǒng)憑借其標(biāo)準(zhǔn)化、高靈敏度、多參數(shù)分析和高通量等優(yōu)勢，顯著推動了CTC檢測的進步。臨床研究表明，CTCs數(shù)量與PFS和總生存期（OS）密切相關(guān)，并且CTCs在評估腫瘤負(fù)荷方面比骨髓浸潤的漿細(xì)胞更有效。治療，包括自體干細(xì)胞移植（ASCT），已證明可有效減少CTCs數(shù)量和惡性漿細(xì)胞。值得注意的是，在意義未明的單克隆丙種球蛋白病（MGUS）患者中也能檢測到CTCs，且其豐度與骨髓浸潤程度正相關(guān)，與較差的預(yù)后相關(guān)，并與從MGUS向MM轉(zhuǎn)化的時間縮短有關(guān)。

從遺傳學(xué)角度看，CTCs與骨髓中的腫瘤細(xì)胞在變異和表達(dá)上表現(xiàn)出驚人的相似性。研究顯示，CTCs與骨髓腫瘤細(xì)胞在拷貝數(shù)改變上有95%的高度相似性，并能檢測到82%的突變，包括KRAS、NRAS和BRAF等典型驅(qū)動基因突變。P-糖蛋白（P-gp）在CTCs和骨髓中均有表達(dá)，且其表達(dá)隨疾病進展和治療周期而波動。CD138陰性的CTCs表現(xiàn)出腫瘤干細(xì)胞特性，并具有對多種化療藥物的抵抗性。轉(zhuǎn)錄組分析還發(fā)現(xiàn)，CTCs顯著高表達(dá)與炎癥、缺氧、EMT和癌癥干細(xì)胞相關(guān)的標(biāo)志物基因。

目前，CTCs在血液惡性腫瘤中的應(yīng)用面臨多重挑戰(zhàn)，包括技術(shù)限制、生物變異以及缺乏標(biāo)準(zhǔn)化的臨床指南。技術(shù)層面上，現(xiàn)有方法對低抗原表達(dá)的CTCs捕獲效率低，導(dǎo)致檢測靈敏度下降。生物學(xué)上，CTCs的異質(zhì)性使得區(qū)分惡性與正常的循環(huán)漿細(xì)胞變得困難，尤其是在MGUS等癌前狀態(tài)中。臨床上，盡管研究顯示CTCs計數(shù)與疾病進展和預(yù)后相關(guān)，但尚無明確的臨床指南來定義CTCs在腫瘤診斷、治療監(jiān)測或個體化治療中的作用。

未來研究應(yīng)聚焦于：1. 多重生物標(biāo)志物檢測和單細(xì)胞分析：超越傳統(tǒng)的表型方法，納入與干性和EMT相關(guān)的標(biāo)志物（如CD138^-/low、TWIST1、ZEB1），并結(jié)合單細(xì)胞測序技術(shù)深入分析CTC的分子特征和異質(zhì)性。2. 液體活檢技術(shù)的整合：將CTCs基因組分析與ctDNA等液體活檢技術(shù)結(jié)合，形成多模態(tài)方法，以克服骨髓活檢的空間異質(zhì)性，實現(xiàn)對克隆演變的實時監(jiān)測。3. 臨床應(yīng)用與標(biāo)準(zhǔn)化：建立涵蓋樣本處理、檢測方法、數(shù)據(jù)分析和臨床解讀的標(biāo)準(zhǔn)化指南，并確保不同檢測技術(shù)之間的可比性、可重復(fù)性和一致性，以加速CTCs技術(shù)的臨床轉(zhuǎn)化。

循環(huán)腫瘤細(xì)胞為深入了解癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移機制提供了關(guān)鍵見解，并開辟了有價值的臨床應(yīng)用途徑。雖然美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）已批準(zhǔn)CTCs用于乳腺癌、結(jié)直腸癌和前列腺癌等多種癌癥的監(jiān)測和預(yù)測，但其廣泛應(yīng)用仍面臨重大挑戰(zhàn)。建立具有高靈敏度和特異性、能夠捕獲全部CTC譜系的標(biāo)準(zhǔn)化檢測方案至關(guān)重要。通過系統(tǒng)性使用EuroFlow等標(biāo)準(zhǔn)化平臺，可以有效驗證研究發(fā)現(xiàn)，推動該領(lǐng)域發(fā)展。盡管對CTC形成的分子機制理解尚不完全，針對CTC的靶向治療策略也有待全面開發(fā)，但未來的研究有望深入探索CTC的形成及上皮腫瘤細(xì)胞向間質(zhì)樣細(xì)胞的轉(zhuǎn)化，為血液惡性腫瘤的管理提供更具靶向性和臨床相關(guān)性的應(yīng)用基礎(chǔ)。