天然多糖具有抗腫瘤、免疫調節、抗病毒、降血糖、抗衰老等廣泛而豐富的藥理活性，且副作用相對較小，是中藥創新藥研發的良好源頭化合物。然而，中藥湯藥口服后作為主要的活性物質是否能通過腸道吸收途徑進入血液循環到達靶細胞和靶器官發揮臨床療效，哪些基因/關鍵蛋白發揮了作用？這兩個關鍵科學問題長期困擾領域專家，嚴重滯后了基于多糖創新藥物的研發和中藥發揮臨床療效的活性物質基礎理解。

大量研究表明，外源性天然多糖經口服后可發揮良好的藥理活性，Cortellis^TM數據庫的記錄顯示約有17種獲批或臨床研發階段的多糖類藥物為口服給藥，但口服給藥后的活性多糖如何到達病灶部位仍不清楚。長久以來，多糖龐大的分子量與高親水性被認為是其穿越腸黏膜屏障的主要阻礙，因而多糖無法被腸道吸收已然成為學界普遍接受的觀點。如肝素口服后幾乎不透過腸上皮，必須注射給藥，但也有零星證據提示在臨床實驗中高分子量硫酸軟骨素存在一定的口服吸收。因此，“天然多糖口服后能否被吸收？能否入血？”一直是糖科學領域富有爭議且亟需解決的重大科學問題。

2026年1月26日，中國科學院上海藥物研究所丁侃團隊聯合華中科技大學王凱平團隊、上海藥物研究所刁星星團隊，陳浩團隊在Nature Communications上發表了腸道細胞通過網格蛋白/動力蛋白1及Rab5介導的內吞途徑吸收天然來源多糖的研究成果“1,3-and 1,4-linked polysaccharides uptake in intestinal cells relies on clathrin/dynamin1/Rab5-dependent endocytosis”。該研究突破“天然多糖口服后不能被腸道吸收”的傳統觀念，首次系統證實不同連接方式、帶不同電荷的多糖均能以大分子形式透過體外Caco-2細胞單層，且表現滲透系數均大于1 × 10-6cm/s，提示所試多糖均具備潛在的體內吸收能力。

隨后，該研究以灰樹花來源的帶支鏈β-1,3-葡聚糖GFPBW1和天麻來源帶支鏈的α-1,4-葡聚糖WGE作為模型多糖，綜合運用未標記、同位素標記（^99mTc、³H）及熒光標記（Cy5.5, FITC）三種獨立策略，發現天然多糖經大鼠和小鼠口服后能以大分子形式進入血液循環及肝臟, 并分布于肝臟，腎臟，膽囊等器官。研究通過抑制劑處理、免疫熒光染色及基因敲減實驗，揭示天然多糖在腸道上皮細胞中的攝取依賴于由網格蛋白（CLTC）、動力蛋白1（DNM1）及Rab5介導的內吞途徑，且被細胞攝取后的多糖主要定位于早期內含體、高爾基體、內質網及溶酶體。

更為重要的是，研究團隊構建了網格蛋白小腸上皮細胞特異性敲除小鼠(CLTC?CKO)，Rab5全基因敲除小鼠（RAB5A?KO）及DNM1全基因敲除小鼠（DNM1?KO），發現相比于對照組小鼠（CLTC^flox/flox），多糖在CLTC?CKO小鼠腸道的攝取量急劇下降；并且RAB5A?KO小鼠及DNM1?KO小鼠，其腸道吸收多糖的能力也顯著受損。除通用的內吞機制，不同的結構的多糖可能被特定的細胞膜受體識別。該研究進一步發現,表皮生長因子受體（EGFR）對兩種模型多糖的攝取，骨形態發生蛋白受體IA型（BMPRIA）對WGE的攝取、Dectin-1受體對GFPBW1的攝取具有關鍵調控作用，且兩種模型多糖的攝取還受wnt/β-catenin及NF-κB信號通路的調控。這些發現進一步說明天然多糖在腸道的攝取可能是一個通用機制與特異性受體介導相結合，且受相關信號通路調節的復雜而精細的過程。

上述發現不僅從分子機制上解釋了為何一些口服多糖類藥物能夠起效，為臨床長期使用的口服多糖類藥物提供了藥代動力學上的理論支撐，也為未來口服多糖類創新藥物的研發奠定了理論基礎。通過調控內吞通路或利用特定受體，有望提高多糖類藥物的口服生物利用度，從而有望將更多安全有效天然多糖活性分子研發轉化為服用方便的有效臨床藥物。

上海藥物所丁侃組副研究員廖文鋒、丁侃組已出站博士后曹殿秀、丁侃組已畢業博士生王瀅為本文共同第一作者。上海藥物所丁侃研究員，華中科技大學王凱平教授，上海藥物所刁星星研究員、陳浩研究員為本文的共同通訊作者。該研究得到了國家自然科學基金、科技部重點研發計劃、臨港實驗室、廣東省科技廳新型研發機構建設項目和高水平創新研究院等項目的支持以及中山市科技局、無限極（中國）有限公司的資助。FITC標記多糖體內分析部分得到上海中醫藥大學王源副研究員、吳飛副研究員的大力支持，石英晶體微天平分析部分得到西北農林科技大學裴志超教授、裴玉新教授的幫助。

全文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41467-026-68542-w

天然多糖的口服吸收和跨膜轉運機制

（供稿部門：丁侃課題組；供稿人：廖文鋒）