熱釋電材料通過溫度變化引起的極化改變將熱能轉化為電荷，在紅外傳感、廢熱回收及醫療診斷等領域具有廣泛應用。近年來，基于熱釋電效應（PCE）的電化學催化在腫瘤治療領域展現出潛力，其利用環境溫度波動產生的熱釋電電荷驅動表面反應，產生活性氧（ROS）如羥基自由基（•OH）、超氧陰離子（•O₂^?）和單線態氧（¹O₂）。然而，傳統熱釋電材料面臨兩大瓶頸：一是本征熱釋電系數（ρ）偏低（通常低于1000 μC m^?2K^?1），限制了熱-電轉換效率；二是界面催化活性不足，缺乏高效反應物吸附與解離的活性位點。

鈦酸鋇（BaTiO₃, BTO）雖具有較大極化和生物相容性，但其熱釋電系數較低（約200 μC m^?2K^?1），主要源于穩定的鐵電疇抑制了極化隨溫度的變化率。通過等價離子取代可引入原子尺度晶格畸變，打破長程鐵電有序，形成納米疇或極性納米區，從而在熱波動下促進極化切換。鋯（Zr）離子取代鈦位點能夠在保持鈣鈦礦結構的同時，通過足夠晶格應變調節居里溫度（T_C），使其接近生理溫度范圍。分子動力學模擬表明，15% Zr摻雜的Ba(Ti_0.85Zr_0.15)O₃（BTZ）在280–320 K范圍內表現出快速的極化變化，熱釋電系數高達4910 μC m^?2K^?1，遠高于純BTO的150 μC m^?2K^?1。

研究通過水熱法合成BTZ納米顆粒，并用硼氫化鈉處理引入氧空位，得到BTZOX。為提升膠體穩定性和生物相容性，通過層層自組裝在BTZOX表面構建了三層聚合物涂層（PEI、PAA-PEG共聚物和PEG），最終產物記為BTZOX-P3。Zeta電位和動態光散射結果顯示，涂層過程使納米顆粒的水合粒徑從約155 nm增至約220 nm，并在PBS中7天內保持穩定，無顯著聚集。

透射電鏡（TEM）圖像顯示BTZOX-P3為不規則球形顆粒，平均直徑約140 nm，表面可見非晶殼層（與氧空位和局部晶格畸變相關）。選區電子衍射（SAED）圖譜呈現（001）、（011）、（002）和（121）晶面對應的同心環，證實了多晶結構。元素分布圖譜顯示Ba、Ti、Zr在顆粒中均勻分布。X射線衍射（XRD）圖譜顯示BTO、BTZ和BTZOX均為純鈣鈦礦結構，（002）峰向低角度偏移表明因更大離子半徑的Zr⁴⁺取代Ti⁴⁺導致的晶胞膨脹。對BTZ的Rietveld精修表明其具有三方（R，13%）、正交（O，37%）和四方（T，50%）相共存的結構。

拉曼光譜顯示，與BTO和BTZ的尖銳峰相比，BTZOX的信號展寬和減弱，表明氧缺陷引起的表面無序。X射線光電子能譜（XPS）和電子順磁共振（EPR）分析進一步確認了缺陷化學。O 1s譜中，529 eV的主峰對應晶格氧，約532 eV的衛星峰則對應吸附水以及氧空位和羥基的出現；BTZOX中O 1s A峰強度增加，表明表面氧空位增多并形成了2Ti³⁺-Vo缺陷團簇。EPR譜在g因子為1.999處觀察到信號，對應于單電子俘獲氧空位（Vo•）。壓電力顯微鏡（PFM）表征顯示，BTO和BTZOX納米顆粒均呈現典型的蝶形振幅環和180°相位滯后環，證實了納米尺度的鐵電特性。

熱釋電系數定義為ρ = (?P_S/?T)_σ,E，其中P_S為自發極化，T為溫度。為評估宏觀電學性能，將納米顆粒壓片燒結成致密陶瓷進行表征。BTZ的最大ρ達到3505 μC m^?2K^?1，相比未摻雜樣品（450 μC m^?2K^?1）提升近8倍，驗證了Zr摻雜的有效性。實驗值低于分子動力學模擬值（4910 μC m^?2K^?1），因模擬為理想單晶，而實驗樣品為多晶陶瓷，晶粒隨機取向和晶界降低了宏觀響應。

極化-電場（P-E）回線顯示，摻雜樣品具有更低的剩余極化和矯頑場，表明Zr摻雜削弱了鐵電有序，降低了極化反轉的能壘。溫度依賴性P-E回線表明，BTZ的自發極化（P_S）在30°C至50°C間急劇下降，產生了大的?P/?T。從P_S-T曲線導數計算得到的熱釋電系數，BTO約為486 μC m^?2K^?1（與直接測量值450 μC m^?2K^?1吻合），BTZ則達到約1522 μC m^?2K^?1。介電譜顯示Zr摻雜將居里溫度（T_C）降低至64°C，從而在更低的溫度下增強熱釋電性能。與鉍層狀結構鐵電體（BLSF）、鎢青銅結構及其他鈣鈦礦材料相比，本研究中的BTZ體系表現出更優的熱釋電系數。S-T curves of BTO and BTZ. (g) Temperature-dependent dielectric constant of BTO and BTZ. (h) The comparison of the pyroelectric coefficient between different pyroelectric materials. (i) 3D free energy barrier along the polarization rotation path of BTZ. (j) 2D domain structures of BTO and BTZ, and their phase structures determination at 273 K.">

通過熱力學分析和相場模擬進一步解釋了實驗結果。在室溫下，BTZ中R、O、T相之間的能壘間隙很小（約6 J cm^?3），表明極化各向異性降低且相變勢壘減小。溫度升高至40°C時，能隙進一步縮小至約4 J cm^?3，表明疇結構對熱波動更為敏感。相場模擬顯示，BTO具有大的鐵電疇，而BTZ則呈現R、O、T相在納米尺度共存，極化矢量相互穿插。這種納米疇構型提供了多種極化旋轉路徑，使得熱波動更容易誘導極化切換。

基于上述增強的熱釋電性能，系統評估了BTZOX-P3納米催化劑的熱釋電催化特性。當暴露于1064 nm激光時，BTZOX-P3經歷加熱-冷卻循環，非平衡極化電荷積累產生內置電場，驅動表面電化學反應并促進ROS生成。

光熱響應測試顯示，在808 nm和1064 nm（1.0 W cm^?2）激光照射下，BTZOX-P3分散液的溫升在1064 nm下顯著更高，6分鐘內升溫約30°C，而PBS、BTO和BTZ分散液變化可忽略，證實了氧空位對NIR能量的高效熱轉換。在70秒照射后，BTZOX-P3溶液溫度升高約10°C，隨后在100秒內冷卻回35°C，完成一次熱循環。使用熒光探針2′,7′-二氯熒光素（DCFH）追蹤重復熱循環過程中的ROS產生，熒光強度在兩個循環后顯著上升，證實了加熱/冷卻過程中的累積ROS形成。使用其他探針（APF檢測•OH，SOSG檢測¹O₂，DHR123檢測•O₂^?）的結果表明，•OH和•O₂^?是生成的主要自由基。此外，BTZOX-P3表現出類過氧化物酶（POD）活性，在H₂O₂存在下，•OH生成量增加了1.37倍，表明NIR-II激發的熱釋電活性不僅觸發熱釋電催化，還加速了類芬頓途徑，導致ROS的快速爆發。

電化學分析進一步闡明了這一過程。在沒有光照射的加熱-冷卻循環中，記錄到熱釋電流信號，溫度微小變化（1°C–5°C）即可引起電流的急劇增加。在1064 nm照射下，觀察到顯著的熱釋電流，源于光到熱再到電的順序轉換。在沒有NIR照射的情況下，通過DCFH熒光也證實了純PCE產生的ROS形成。與原始BTO相比，BTZ在生理相關的35°C–45°C溫度范圍內產生的ROS量大約是其兩倍，這歸因于其更優的PCE性能。2O₂using APF probe indicating the generation of •OH. (i) Schematic of the electrochemical workstation setup. (j) Pyroelectric current of BTZOX-P3 by a sudden rise of 5°C in temperature. (k) Pyroelectric current of BTZOX-P3 under 1064 nm laser on/off irradiation. (l) Pyroelectric current of BTZOX-P3 by a rise in temperature step-by-step. (m) PL intensity of DCFH incubated with BTO or BTZ dispersion after two heating/cooling processes (35°C–45°C).">

為了深入理解BTZOX-P3增強的熱釋電催化效應，進行了理論計算。首先，利用密度泛函理論（DFT）計算分析了BTO和BTZ的能帶結構。Zr摻雜引起了導帶底（CBM）處電荷密度的顯著重分布，降低了電子結合能，促進了催化過程中的電子遷移和轉移，提高了整體催化轉化效率。同時，Zr摻雜降低了CBM能級，將帶隙從3.26 eV縮小至3.12 eV。帶隙的減小使得在熱釋電催化中，熱波動下電子-空穴對的產生所需能量降低，提高了載流子生成效率。紫外-可見漫反射光譜（UV-Vis DRS）和Tauc圖譜實驗證實了帶隙變窄，BTO的光學帶隙為3.29 eV，BTZ為3.15 eV，減少了0.14 eV，與DFT預測相符。

通過價帶X射線光電子能譜（VB-XPS）確定了BTO和BTZ的價帶（VB）。根據公式E_NHE= Φ - E_VBM+ 4.44（其中Φ為XPS功函數，本工作中為4.2 eV），計算得到BTO和BTZ的價帶頂（VBM）分別為1.86 V和1.99 V（vs. NHE）。因此，BTO和BTZ的導帶底（CBM）分別為-1.43 V和-1.16 V。BTZ的這種能帶結構有利于高效生成•OH和•O₂^?，因為其VBM高于OH^?/•OH的氧化還原電位（1.5 V），而CBM低于O₂/•O₂^?的還原電位（-0.33 V）。

在催化反應中，表面活性位點與反應物底物之間的吸附行為至關重要。計算了羥基（OH^?）在BTO和BTZ表面的電荷密度差分，平面平均電荷密度差分分析顯示，Zr-OH體系在垂直于表面方向上表現出更大的振蕩幅度，反映了Zr摻雜引起的電荷從面內（平行）積累向更陡峭的面外梯度的重新分布，這種各向異性的電荷重排優化了吸附能，增強了界面電荷轉移。

除了陽離子摻雜，還通過引入界面氧空位作為催化活性位點，并研究了H₂O在BTZ和BTZOX上的吸附行為。DFT計算揭示了兩種不同的H₂O吸附模式：分子吸附在BTZ表面（吸附能：-1.23 eV）以及在氧空位位點的解離吸附（吸附能：-9.83 eV）。在解離吸附過程中，水分子在空位處裂解，OH^?填補空位，H⁺與相鄰的表面氧結合。氧空位促進了解離吸附，將結合能增強了8.60 eV。平面平均電荷密度差分分析也證實了Vo-H₂O體系在垂直于表面方向有更大的振蕩幅度，確認表面氧空位是水分子活化的關鍵活性位點，進一步增強了熱釋電載流子作用下的•OH生成。

此外，利用有限元法（FEM）模擬進一步考察了BTZOX-P3納米催化劑的熱釋電特性。構建了一個計算模型，包含一個立方水體（尺寸3000 nm）和位于其中心的球形BTZOX-P3顆粒。模擬結果顯示，在加熱和冷卻階段，BTZOX-P3極性面之間的電勢差分布緊密跟隨溫度變化。在最高溫度點，開路電壓達到最大值0.562 V。這些發現表明，BTZOX-P3中電勢隨熱變化而產生的波動，為材料表面持續的氧化還原反應提供了足夠的驅動力。2O adsorbed on BTZ and BTZOX. (j) Adsorption energy of H₂O on BTZ and BTZOX. (k) Schematic of the FEM simulation. (l) Selected temperature stage in the periodic thermal cycles, and (m) the corresponding distribution of pyroelectric potential of BTZOX-P3 NPs by finite element modelling.">

為了闡明增強的光熱-熱釋電催化活性的基本原理，ROS生成機制被示意圖解。在生理微環境中，BTZOX-P3表面豐富的氧空位作為特異性活性位點，有效吸附H₂O₂、H₂O和OH^?等反應物。在NIR-II激光循環照射下，周期性溫度波動觸發BTZOX-P3的熱釋電效應，建立內置電場，驅動電子（e^?）和空穴（h⁺）分離并遷移至表面。BTZ的CBM位于-1.16 V（vs. NHE），顯著負于O₂還原為•O₂^?所需的電位（-0.33 V）以及H₂O₂單電子還原為•OH的電位（+0.73 V）。因此，光生電子可以自發觸發這些還原反應。同時，BTZ的VBM位于+1.99 V。因此，光生空穴可以捕獲吸附的OH^?（表面氧化電位約為+1.5 V）以生成•OH。能帶結構調控和界面優化的協同效應，顯著放大了周期性溫度變化下的熱釋電響應，最終使ROS生成量呈數量級增加。

受BTZOX-P3納米催化劑優異的熱釋電行為和ROS生成能力激勵，進一步在體外評估了其治療潛力。首先通過CCK-8法檢測了細胞相容性，結果顯示，即使在300 μg mL^?1濃度下，BTZOX-P3對小鼠成纖維細胞（L929）和4T1乳腺癌細胞均顯示出可忽略的細胞毒性效應，驗證了其優異的細胞相容性。在1064 nm激光照射5分鐘（記為1L）的條件下，培養基溫度從35°C升至45°C，導致4T1細胞存活率降低約50%。重復照射兩個循環（2L）進一步增強了細胞毒性反應，凸顯了顯著的光熱-熱釋電效應。活/死染色支持了這些發現：1L處理后觀察到明顯的細胞死亡（紅色熒光），2L暴露后幾乎發生完全消融。

為了探究細胞內ROS產生，用2′,7′-二氯二氫熒光素二乙酸酯（DCFH-DA）處理細胞。被ROS氧化后，探針發出綠色熒光。當細胞單獨暴露于BTZOX-P3或單獨激光照射時，檢測到微弱信號，而聯合處理產生了強烈的綠色熒光，且在兩個循環后強度增加，表明誘導了大量ROS。DCFH-DA熒光的流式細胞術分析證實了BTZOX-P3+2L組的這種增強。使用Annexin V和碘化丙啶（PI）雙染進一步評估了細胞凋亡途徑。與對照組相比，BTZOX-P3+L和BTZOX-P3+2L組顯示凋亡細胞群顯著增加，早期凋亡率上升至42.57%，晚期凋亡率達到70.67%，與CCK-8結果一致。溶血實驗表明BTZOX-P3不會引起顯著的紅細胞損傷，排除了血液相容性方面的主要擔憂。

由于強大的NIR吸收和高效的光熱轉換能力，BTZOX-P3可作為穩健的光聲（PA）成像造影劑。檢測到清晰的PA響應，并顯示出濃度依賴性的線性增加。通過靜脈注射系統給藥后，監測腫瘤組織內的PA信號，在注射后約8小時達到最大強度。BTZOX-P3在腫瘤部位的積累可歸因于增強的滲透和滯留（EPR）效應。這些觀察結果表明BTZOX-P3在PA引導的治療干預方面具有巨大潛力。

在隨后的動物實驗中，將攜帶4T1腫瘤的小鼠隨機分為五個治療組。基于PA成像確定的時間點，在注射后8小時對腫瘤區域進行1064 nm激光照射。熱成像顯示，整個過程中腫瘤表面溫度保持在45°C以下。每隔兩天記錄腫瘤進展和體重。值得注意的是，BTZOX-P3+L或BTZOX-P3+2L治療組表現出顯著的腫瘤抑制效果，后者實現了97.7%的生長抑制率。記錄了小鼠的生存曲線，顯示BTZOX-P3+L或BTZOX-P3+2L治療組延長了生存期。切除的腫瘤隨后拍照并稱重以進一步評估。任何組均未觀察到明顯的體重下降，表明可接受的全身安全性。

為了進一步評估生物安全性，在第7天測量了血液生化標志物，包括肌酸激酶（CK）、乳酸脫氫酶（LDH）、尿酸（UA）、肌酐（CR）、天冬氨酸氨基轉移酶（AST）和丙氨酸氨基轉移酶（ALT），所有數值均與對照組相當。主要器官（心、肝、脾、肺、腎）的組織學檢查（H&E染色）顯示無病理異常，支持了無全身毒性的結論。腫瘤組織的組織學分析提供了進一步的機制見解。BTZOX-P3+L和BTZOX-P3+2L組的H&E染色樣本顯示出廣泛的壞死損傷，特征為細胞質空泡化、細胞間隙增大、核固縮和細胞質崩解，后者組損傷更嚴重。此外，Ki-67免疫染色和TUNEL檢測證實，聯合治療顯著降低了腫瘤細胞的增殖活性，同時顯著促進了腫瘤細胞凋亡。

這些綜合結果表明，BTZOX-P3納米催化劑具有較強的抗腫瘤功效和優異的生物相容性，凸顯了其作為NIR-II窗口激活的光熱-熱釋電治療劑的潛力。這種結合極化調控和界面活化的協同工程策略，為下一代熱釋電納米療法提供了可推廣的藍圖。

BTZOX-P3的良好治療效果源于對晶格本征動力學和界面缺陷化學的精準協同工程。結果表明，15%的Zr摻雜不僅是結構修飾，更是熱力學能量景觀的關鍵調節器。通過將居里溫度（T_C）調節至生理窗口并誘導多相共存，最大限度地提高了極化對溫度波動的敏感性（dP/dT），從而獲得了高達3505 μC m^?2K^?1的熱釋電系數。這種本征增強確保了在溫和熱刺激下強大的電荷載流子分離驅動力。互補地，引入氧空位起到了雙重作用：它縮小了帶隙，將光吸收延伸至具有深層穿透性的NIR-II區域，并創造了不飽和的表面位點，顯著降低了H₂O和OH^?的吸附能。這種協同作用克服了傳統熱釋電催化的兩個主要瓶頸：電荷生成效率低和表面反應動力學緩慢。

BTZOX-P3的ROS生成機制代表了一系列能量轉換事件的級聯反應。在1064 nm激光照射下，缺陷豐富晶格中激發電子的非輻射弛豫產生局部熱量，形成快速的時間溫度梯度。與傳統光催化僅依賴光子能量激發電子-空穴對不同，本系統主要利用這種熱波動。溫度變化改變了BTZOX-P3納米疇的自發極化強度，破壞了表面電荷平衡并建立了內置電場。熱力學能帶對準分析證實，導帶電位足以驅動O₂和H₂O₂的還原，而缺陷調制的價帶促進了OH^?的氧化。熱釋電場有效抑制了這些熱誘導載流子的復合，確保了反應性氧物種（•OH和•O₂^?）的連續、高通量輸出，用于腫瘤消融。

本研究通過同時調控本征鐵電極化和界面反應性，提出了一種構建高性能熱釋電納米催化劑的穩健策略。通過Zr摻雜，BTZ的居里溫度（T_C）被精確調節至生理窗口附近，伴隨著相匯聚和極化對溫度波動敏感性的增強。這導致了高達3505 μC m^?2K^?1的熱釋電系數（ρ），是原始BTO的8倍以上，實現了在溫和熱循環下高效的熱-電能量轉換。為了解決表面催化效率低下的第二個瓶頸，引入了氧空位，增強了NIR-II光熱吸收，并創造了豐富的不飽和活性位點用于解離吸附H₂O。DFT計算證實，帶隙變窄、各向異性電荷重分布和缺陷誘導的水活化途徑之間的協同相互作用，顯著提高了ROS生成效率。在NIR-II照射下，BTZOX-P3實現了時空可控、可重復的光熱-熱釋電ROS爆發，在體外和體內均觸發了有效的腫瘤細胞凋亡，同時保持了最小的全身毒性。精確熱響應性和放大氧化還原反應性的雙重優勢，使BTZOX-P3成為ROS介導的腫瘤治療的有前景的平臺。這些發現不僅推進了動態催化在生物醫學領域的前沿，也為更廣泛治療背景下的精準ROS工程鋪平了道路。