唐氏綜合征（DS）個體一生中罹患早發(fā)性阿爾茨海默病（DS-AD）的風(fēng)險極高。盡管APP基因的三倍體是主要驅(qū)動因素，但環(huán)境及遺傳修飾因子帶來的額外機制深刻影響著癡呆進程。一個關(guān)鍵發(fā)現(xiàn)是，幾乎所有成年DS患者到中年都會出現(xiàn)淀粉樣蛋白病理，但僅有部分會進展為癥狀性癡呆，這表明除了淀粉樣蛋白沉積，還存在其他調(diào)節(jié)因素。越來越多的證據(jù)將慢性神經(jīng)炎癥確定為疾病軌跡的核心驅(qū)動力量。神經(jīng)病理學(xué)、多組學(xué)和細(xì)胞研究證實，免疫失調(diào)始于產(chǎn)前，并持續(xù)終生，與氧化應(yīng)激、tau蛋白病變和血管功能障礙協(xié)同作用，加速神經(jīng)退行性變。外周免疫異常，包括由干擾素驅(qū)動的“干擾素病”，以及睡眠呼吸暫停、內(nèi)分泌紊亂和甲狀腺疾病等合并癥，進一步放大了中樞炎癥。臨床前DS模型證實，小膠質(zhì)細(xì)胞激活和氧化還原失衡先于突觸功能障礙和認(rèn)知能力下降發(fā)生，并且通過靶向小膠質(zhì)細(xì)胞或氧化還原的干預(yù)措施可逆轉(zhuǎn)這些變化。這些發(fā)現(xiàn)將DS-AD重新定義為一種由炎癥驅(qū)動的疾病，淀粉樣蛋白和tau在其中充當(dāng)了慢性免疫級聯(lián)反應(yīng)中的協(xié)同因子。本篇綜述討論了靶向炎癥、氧化應(yīng)激和血管功能障礙的新興治療策略。整合DS特異性生物標(biāo)志物和臨床前模型的轉(zhuǎn)化通道，為這一高危人群的精準(zhǔn)干預(yù)提供了合理路徑。

神經(jīng)病理學(xué)證據(jù)表明，DS中的免疫失調(diào)在癡呆發(fā)病前幾十年就已開始。一項涵蓋胎兒期至64歲的127例DS大腦的全面生命周期研究發(fā)現(xiàn)，神經(jīng)炎癥表型在兒童和年輕成人中表現(xiàn)為小膠質(zhì)細(xì)胞肥大、突起縮短和棒狀小膠質(zhì)細(xì)胞增多，并伴有皮質(zhì)細(xì)胞因子如IL-1β、IL-6、IL-8和IL-10水平升高。在年長的DS成人中，小膠質(zhì)細(xì)胞顯示出營養(yǎng)不良特征，并與tau陽性神經(jīng)元排列一致，同時細(xì)胞因子譜轉(zhuǎn)向相對較低的IL-10、TNF-α和IFN-γ水平。這些發(fā)現(xiàn)證明，DS中的神經(jīng)炎癥從出生前即已存在，貫穿發(fā)育過程，并在DS-AD連續(xù)譜中動態(tài)演變，為疾病進展提供了階段特異性的基礎(chǔ)。

多組學(xué)證據(jù)表明，DS創(chuàng)造了一種炎癥啟動的生物學(xué)狀態(tài)，這種狀態(tài)從發(fā)育失調(diào)演變?yōu)橥诵行约壜?lián)反應(yīng)。在胎兒和兒童DS腦組織中，轉(zhuǎn)錄組分析已顯示出減弱的突觸程序（例如NPTX2、RPH3A和BDNF下調(diào)），以及血管和屏障重塑的跡象，提示早期環(huán)路脆弱性和血腦屏障（BBB）壓力。在成年DS大腦中，轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)顯示向免疫/連接、肌動蛋白細(xì)胞骨架、囊泡運輸和氧化應(yīng)激通路偏移，星形膠質(zhì)細(xì)胞、小膠質(zhì)細(xì)胞和少突膠質(zhì)細(xì)胞成為這些程序的主動驅(qū)動者。膠質(zhì)纖維酸性蛋白（GFAP）在DS皮質(zhì)中升高，與星形膠質(zhì)細(xì)胞增生一致。

人類多組學(xué)和神經(jīng)病理學(xué)證據(jù)與小膠質(zhì)細(xì)胞營養(yǎng)不良、星形膠質(zhì)細(xì)胞S100β升高、補體激活以及DS中血腦屏障功能障礙的證據(jù)一致，從而將DS-AD定義為一種獨特的、炎癥和氧化還原導(dǎo)向的疾病軌跡，需要針對免疫/氧化還原的預(yù)防和治療。

DS和AD的臨床前模型提供了機制性證據(jù)，表明慢性神經(jīng)炎癥對認(rèn)知功能障礙和阿爾茨海默樣進展具有因果貢獻。這些結(jié)果主要來自臨床前模型。例如，Dp(16)1Yey/+小鼠模型表現(xiàn)出明顯的小膠質(zhì)細(xì)胞異常，并伴有樹突棘密度降低、神經(jīng)元功能受損和幼鼠識別記憶缺陷。使用集落刺激因子1受體（CSF1R）抑制劑PLX3397進行藥理學(xué)小膠質(zhì)細(xì)胞耗竭，可以正常化突觸和神經(jīng)元生理功能，并挽救新物體識別和物體位置任務(wù)的表現(xiàn)。這些臨床前數(shù)據(jù)支持染色體21驅(qū)動的免疫失調(diào)和小膠質(zhì)細(xì)胞反應(yīng)性可以在實驗系統(tǒng)中充當(dāng)突觸功能障礙、tau病理和神經(jīng)退行性變的上游。

來自其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病的經(jīng)驗強調(diào)了慢性免疫激活和氧化還原-脂質(zhì)失衡如何促進疾病進展，并為DS-AD提供了直接相關(guān)的治療機會。例如，遺傳性胱抑素C淀粉樣血管病（HCCAA）強調(diào)了淀粉樣蛋白病理與炎癥級聯(lián)反應(yīng)在疾病進展中的聯(lián)合作用。最近一項非隨機臨床試驗測試了N-乙酰半胱氨酸（NAC）在HCCAA患者中的應(yīng)用，發(fā)現(xiàn)該治療安全且與有利的生物標(biāo)志物變化以及腦血管事件頻率和嚴(yán)重程度降低相關(guān)。這些發(fā)現(xiàn)強調(diào)了淀粉樣蛋白病理與脂質(zhì)-免疫反饋環(huán)相互作用，并且這些反饋環(huán)是可通過治療干預(yù)的。

DS-AD源于多種基因劑量驅(qū)動的病理學(xué)的交叉，這些病理學(xué)共同匯聚于中樞神經(jīng)炎癥機制。淀粉樣蛋白β沉積、tau病理、氧化應(yīng)激以及突觸/血管功能障礙均是神經(jīng)退行性變的既定驅(qū)動因素，在DS中，這些過程在一個慢性神經(jīng)炎癥級聯(lián)反應(yīng)中相互作用并相互強化。

APP基因三倍體導(dǎo)致APP過度表達和終生Aβ肽過量產(chǎn)生。除了作為病理標(biāo)志，Aβ積累還作為一種強大的免疫刺激物。可溶性Aβ寡聚體通過Toll樣受體（TLR2/4）和NLRP3炎癥小體激活小膠質(zhì)細(xì)胞，誘導(dǎo)IL-1β、TNF-α和補體蛋白的分泌，從而維持促炎環(huán)境。腦淀粉樣血管病（CAA）在DS中高度普遍，進一步促進微血管功能障礙、血管周圍炎癥和血腦屏障滲漏。

盡管淀粉樣蛋白沉積在DS中幾乎普遍存在，但臨床病理學(xué)和流行病學(xué)證據(jù)表明，臨床進展與tau病理的相關(guān)性強于與淀粉樣蛋白負(fù)荷的相關(guān)性。一個關(guān)鍵的驅(qū)動因素是位于21號染色體上的雙特異性酪氨酸磷酸化調(diào)節(jié)激酶1A（DYRK1A）。DYRK1A在多個AD相關(guān)位點磷酸化tau，并調(diào)節(jié)促進3R/4R異構(gòu)體失衡的剪接因子，從而將基因劑量效應(yīng)與神經(jīng)原纖維纏結(jié)形成聯(lián)系起來。炎癥信號進一步放大tau病理。促炎細(xì)胞因子如IL-1β和TNF-α激活包括p38 MAPK和GSK3β在內(nèi)的激酶，進而驅(qū)動tau磷酸化。

氧化應(yīng)激是DS生物學(xué)的一個內(nèi)在特征，并為基因劑量與神經(jīng)炎癥之間提供了機制橋梁。在DS中三倍體化的SOD1催化超氧化物歧化為過氧化氫，在活性氧（ROS）和解毒途徑之間造成失衡。RCAN1是另一個位于21號染色體的基因，通過抑制鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶信號傳導(dǎo)加劇氧化還原失衡，從而損害線粒體內(nèi)穩(wěn)態(tài)并通過GSK3β激活促進tau過度磷酸化。ROS直接激活NF-κB和NLRP3炎癥小體，將氧化應(yīng)激與小膠質(zhì)細(xì)胞因子釋放和先天免疫激活聯(lián)系起來。

突觸異常是DS大腦發(fā)育的早期標(biāo)志，并且與炎癥通路緊密相關(guān)。胎兒和兒童期DS大腦的轉(zhuǎn)錄組分析揭示了突觸基因的下調(diào)，表明早期環(huán)路脆弱性。突觸功能障礙不僅易導(dǎo)致認(rèn)知能力下降，還會引發(fā)代償性神經(jīng)膠質(zhì)增生，從青春期開始即可檢測到星形膠質(zhì)細(xì)胞S100β過度表達和小膠質(zhì)細(xì)胞激活。

血管和血腦屏障完整性在DS中也受到破壞。到30歲時，已出現(xiàn)補體激活、周細(xì)胞丟失和血清蛋白外滲的證據(jù)。這些異常促進了白細(xì)胞浸潤和細(xì)胞因子向?qū)嵸|(zhì)的擴散，加劇了神經(jīng)炎癥。此外，在DS中高度普遍的血管淀粉樣蛋白沉積與氧化應(yīng)激協(xié)同作用，損害灌注并促進微出血。

DS個體表現(xiàn)出持久的全身性炎癥設(shè)定點，部分由干擾素受體基因劑量驅(qū)動，具有過度活躍的JAK-STAT信號傳導(dǎo)、可重復(fù)的干擾素刺激基因上調(diào)以及血液和免疫細(xì)胞中的促炎細(xì)胞因子偏移。這種“干擾素病”反映了一種慢性的系統(tǒng)性免疫偏向，而非偶發(fā)性反應(yīng)。解剖和運輸通路將這種外周張力與大腦炎癥聯(lián)系起來。DS的神經(jīng)病理學(xué)研究證明了CAA和血腦屏障異常，這增加了血管周圍暴露于循環(huán)免疫信號的程度。

DS在包括神經(jīng)和免疫系統(tǒng)在內(nèi)的多個組織中表現(xiàn)出過早衰老的特征。細(xì)胞衰老，即不可逆的細(xì)胞周期停滯伴隨衰老相關(guān)分泌表型（SASP），日益被認(rèn)為是年齡相關(guān)炎癥（“炎性衰老”）的驅(qū)動因素。在DS中，氧化和線粒體應(yīng)激（部分由SOD1、RCAN1和相關(guān)氧化還原調(diào)節(jié)因子的三倍體劑量驅(qū)動）可以促進衰老，而SASP因子則強化氧化還原失衡、內(nèi)皮激活和小膠質(zhì)細(xì)胞反應(yīng)性，形成一個正反饋循環(huán)。

新興證據(jù)表明，腸道微生物群可能通過微生物群-腸-腦軸促進神經(jīng)炎癥和阿爾茨海默相關(guān)病理。DS個體表現(xiàn)出腸道菌群失調(diào)，微生物組成和多樣性的變化與代謝改變相關(guān)。腸道菌群失調(diào)可以通過多種途徑影響神經(jīng)炎癥。

DS中常見的、可治療的合并癥維持了慢性的外周炎癥負(fù)荷，從而可能放大中樞免疫激活。突出的例子包括阻塞性睡眠呼吸暫停（OSA）、甲狀腺功能障礙、肥胖和胰島素抵抗等代謝紊亂，以及牙周病。識別和管理這些疾病是減輕中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥壓力的現(xiàn)實近期策略。

DS-AD的治療經(jīng)驗在很大程度上反映了散發(fā)性AD的治療，包括膽堿酯酶抑制劑和美金剛等藥物、認(rèn)知和行為干預(yù)，以及優(yōu)化功能和生存質(zhì)量的支持性方法。然而，迄今為止的結(jié)果有限。淀粉樣蛋白免疫療法，例如第一代ACI-24疫苗已在DS個體中進行了評估，顯示出良好的耐受性。靶向tau的策略也進入了早期測試階段，包括抑制DYRK1A以及表沒食子兒茶素沒食子酸酯（EGCG）等化合物試驗。

除了這些早期試驗，針對神經(jīng)炎癥、氧化應(yīng)激、血管功能障礙和代謝調(diào)節(jié)的更廣泛的新興策略正在普通AD人群中開發(fā)。其中，靶向神經(jīng)炎癥對DS尤其相關(guān)，因為慢性免疫失調(diào)是三體21生物學(xué)的核心、終身特征，并且是突觸功能障礙和神經(jīng)退行性變的一個合理的上游驅(qū)動因素。

靶向免疫通路或氧化還原生物學(xué)的治療策略必須考慮DS成人獨特的易感性。調(diào)節(jié)干擾素信號、小膠質(zhì)細(xì)胞激活或補體級聯(lián)反應(yīng)的干預(yù)措施可能帶來與感染、惡性腫瘤或宿主防御受損相關(guān)的潛在風(fēng)險。對于基于抗體的淀粉樣蛋白免疫療法，在CAA和微出血高度普遍的DS中，淀粉樣蛋白相關(guān)成像異常（ARIA）的風(fēng)險可能增加。氧化還原靶向策略（如NAC、NACA和線粒體抗氧化劑）在其他適應(yīng)癥中通常具有良好的安全性，但在DS老年患者中的系統(tǒng)性安全性數(shù)據(jù)有限。

這里綜合的證據(jù)支持一個工作模型，即免疫失調(diào)、氧化應(yīng)激和血管功能障礙與淀粉樣蛋白和tau相互作用，共同驅(qū)動DS-AD。然而，在人類中，這些證據(jù)大多是觀察性的，而非嚴(yán)格的因果性。臨床前模型中的干預(yù)研究表明，調(diào)節(jié)小膠質(zhì)細(xì)胞狀態(tài)、干擾素信號、補體級聯(lián)或氧化還原通路可以改變淀粉樣蛋白和tau病理并挽救認(rèn)知表型，支持了這些過程在實驗系統(tǒng)中的上游作用。相比之下，人類DS數(shù)據(jù)大多是橫斷面的或來自有限規(guī)模的縱向隊列，干擾素病、小膠質(zhì)細(xì)胞激活、tau病理、氧化損傷和血管/CAA相關(guān)損傷的時間順序仍未完全解決。這些相互關(guān)聯(lián)的過程很可能形成一個復(fù)雜的、具有多個正反饋環(huán)的網(wǎng)絡(luò)，而不是簡單的線性序列。