衰老是認(rèn)知衰退的主要誘因，但驅(qū)動衰老相關(guān)認(rèn)知衰退的分子機(jī)制仍不清楚。近日，王耿教授團(tuán)隊在《Cell Research》雜志上發(fā)表了題為《Mitochondrial double-stranded RNA drives aging-associated cognitive decline》的研究論文。該研究首次揭示了內(nèi)質(zhì)網(wǎng)蛋白SEC61A1是調(diào)控mt-dsRNA穩(wěn)態(tài)的關(guān)鍵因子，該蛋白在衰老大腦中特異性上調(diào)，通過增強(qiáng)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)-線粒體接觸（ERMCS），促進(jìn)線粒體轉(zhuǎn)錄，導(dǎo)致mt-dsRNA生成與累積，激活胞質(zhì)MDA5/RIG-I-MAVS天然免疫通路，從而驅(qū)動衰老相關(guān)的認(rèn)知衰退。

ERMCS功能障礙已被證實與阿爾茨海默病（AD）、帕金森病（PD）和肌萎縮側(cè)索硬化癥（ALS）等多種神經(jīng)退行性疾病密切相關(guān)¹。有趣的是，ERMCS的變化在不同神經(jīng)退行性疾病中存在差異：AD患者及大多數(shù)AD小鼠和細(xì)胞模型中，ERMCS增強(qiáng)^2,3；與之相反，家族性PD和ALS相關(guān)的突變會導(dǎo)致ERMCS減弱^4-7。這些差異反映了不同疾病在分子機(jī)制上的區(qū)別。與AD中ERMCS增強(qiáng)的現(xiàn)象一致，AD患者中SEC61A1表達(dá)水平、mt-dsRNA水平及RNA感知免疫信號均上調(diào)，提示mt-dsRNA介導(dǎo)的神經(jīng)炎癥可能也在AD相關(guān)的認(rèn)知障礙中發(fā)揮作用。值得關(guān)注的是，SEC61A1隨年齡的變化有可能是對線粒體功能衰退的一種代償性的響應(yīng)，特別是在對能量代謝高度依賴的神經(jīng)元細(xì)胞里。SEC61A1的上調(diào)增強(qiáng)ERMCS，而ERMCS的增強(qiáng)又會促進(jìn)線粒體DNA合成和轉(zhuǎn)錄⁸，導(dǎo)致mt-dsRNA水平隨之上升。因此，細(xì)胞質(zhì)mt-dsRNA的積累和RNA感知免疫信號的過度激活，可能只是細(xì)胞試圖逆轉(zhuǎn)衰老過程中線粒體功能下降的意外不良后果。

王耿教授團(tuán)隊長期聚焦于線粒體核酸轉(zhuǎn)運與代謝研究。本研究始于一個意外發(fā)現(xiàn)：在探索DNA轉(zhuǎn)運通道相關(guān)因子的過程中，研究人員發(fā)現(xiàn)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)蛋白SEC61A1過表達(dá)可顯著激活MDA5/RIG-I-MAVS信號通路。進(jìn)一步分析表明，該通路的激活不依賴于SEC61A1經(jīng)典的蛋白轉(zhuǎn)運及質(zhì)量控制功能，提示其可能通過一種全新機(jī)制發(fā)揮作用。

為明確激活dsRNA信號的內(nèi)源性RNA來源，研究人員整合了免疫電鏡膠體金標(biāo)記、免疫熒光共聚焦成像、dsRNA特異性抗體（J2）免疫共沉淀等多層次技術(shù)，并通過線粒體DNA刪除及轉(zhuǎn)錄抑制實驗進(jìn)行功能溯源。最終證實：SEC61A1過表達(dá)引發(fā)的胞質(zhì)dsRNA累積與天然免疫激活，其根本來源是線粒體轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物mt-dsRNA。該調(diào)控模式在HEK293細(xì)胞及神經(jīng)元系N2a細(xì)胞中均得到驗證。

圖1. SEC61A1過表達(dá)通過mt-dsRNA累積激活天然免疫

在此基礎(chǔ)上，研究人員進(jìn)一步探究SEC61A1如何調(diào)控mt-dsRNA的累積。透射電鏡結(jié)果顯示，SEC61A1-APEX定位于ERMCS。機(jī)制上，SEC61A1通過與線粒體蛋白RMDN3直接互作，促進(jìn)ERMCS形成，進(jìn)而加速線粒體DNA復(fù)制與轉(zhuǎn)錄，最終導(dǎo)致mt-dsRNA生成增多與胞質(zhì)泄漏。Alphafold結(jié)構(gòu)預(yù)測結(jié)合免疫共沉淀實驗進(jìn)一步揭示，SEC61A1的C端第471位甲硫氨酸（M471）與RMDN3通過氫鍵形成特異性相互作用。該位點對其功能至關(guān)重要：M471A點突變不僅破壞了SEC61A1與RMDN3的結(jié)合，還顯著削弱了其對線粒體DNA合成、mt-dsRNA水平及RNA感知免疫信號通路的調(diào)控能力。

圖2. SEC61A1通過促進(jìn)ERMCS形成加速線粒體DNA復(fù)制與轉(zhuǎn)錄

研究人員發(fā)現(xiàn)，在自然衰老小鼠的皮層組織及AD患者皮層組織中，SEC61A1及dsRNA感受器的表達(dá)水平均顯著上調(diào)。通過對AD患者現(xiàn)有RNA測序數(shù)據(jù)的分析，SEC61A1的表達(dá)量與簡易精神狀態(tài)檢查（MMSE）評分呈顯著負(fù)相關(guān)，提示SEC61A1的高表達(dá)可能是AD患者認(rèn)知功能下降的促進(jìn)因素之一。

圖3. 自然衰老和AD患者大腦皮層組織中SEC61A1上調(diào)和認(rèn)知衰退相關(guān)

為驗證這一假設(shè)，研究人員在小鼠大腦神經(jīng)元中特異性過表達(dá)SEC61A1，成功模擬了衰老及AD相關(guān)的關(guān)鍵病理表型。分子層面檢測再次證實，SEC61A1過表達(dá)激活了mt-dsRNA介導(dǎo)的天然免疫通路，誘發(fā)顯著的神經(jīng)炎癥，并導(dǎo)致認(rèn)知功能損傷。轉(zhuǎn)錄組與單細(xì)胞核測序進(jìn)一步揭示，神經(jīng)元特異性過表達(dá)SEC61A1后，神經(jīng)炎癥信號顯著增強(qiáng)，神經(jīng)元數(shù)量明顯減少，且在神經(jīng)元特異性上調(diào)基因中富集了多種神經(jīng)退行性疾病相關(guān)通路。

圖4. 小鼠神經(jīng)元中SEC61A1過表達(dá)通過激活dsRNA免疫通路誘導(dǎo)神經(jīng)元損傷

在此基礎(chǔ)上，研究人員通過腦立體定位注射腺相關(guān)病毒（AAV），在自然衰老小鼠中靶向敲低SEC61A1或其下游信號分子MAVS。結(jié)果顯示，敲低SEC61A1或MAVS均可顯著減輕神經(jīng)炎癥，并有效改善衰老小鼠的認(rèn)知功能。

圖5.神經(jīng)元特異性敲低SEC61A1或MAVS改善自然衰老小鼠的認(rèn)知功能

最后，研究在進(jìn)化保守性層面進(jìn)行了拓展驗證。通過學(xué)院俞勇老師和羅津韜老師團(tuán)隊合作，發(fā)現(xiàn)在成年線蟲中敲低SEC61A1的同源基因sec-61.A，同樣能夠抑制dsRNA水平及下游信號通路的激活，并顯著延長線蟲壽命。這一結(jié)果進(jìn)一步支持了“SEC61A1-mt-dsRNA-天然免疫”軸在調(diào)控衰老及相關(guān)認(rèn)知衰退中的核心地位及其進(jìn)化保守性。

圖6. 成年線蟲中敲低sec-61.A顯著延長線蟲壽命

綜上，本研究首次確立“SEC61A1–mt-dsRNA–天然免疫”軸是驅(qū)動衰老及AD相關(guān)認(rèn)知衰退的關(guān)鍵機(jī)制，不僅揭示了炎性衰老新的起源機(jī)制，也為相關(guān)神經(jīng)退行性疾病的防治提供了全新靶點與干預(yù)思路。

圖7. “SEC61A1–mt-dsRNA–天然免疫”軸驅(qū)動衰老的模式圖

廈門大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院博士后張立孝、博士生李想、博士后羅洪笛為共同第一作者，王耿教授和張智榮博士為通訊作者。該研究得到了國家自然科學(xué)基金的資助。

全文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41422-026-01224-w

（圖/文 王耿組）