吡啶是FDA批準上市藥物中最常見的含氮雜環，其鹵化修飾對優化藥物性能至關重要。近日，Chem在線發表我院天然藥物及仿生藥物全國重點實驗室宋頌團隊研究論文，該研究利用氯甲脒鹽酸鹽和溴甲瞇氫溴酸鹽逆轉吡啶間位的電荷性質，使用廉價的親核試劑，以獨特的C-5選擇性實現了高效的吡啶間位鹵代/硫代反應。該策略與傳統的親電/自由基策略形成優勢互補，為吡啶化合物的合成修飾和先導藥物分子的發現提供了新思路。

吡啶在活性分子的理化性質中發揮著核心作用，對于活性分子的成藥性有顯著影響。2013-2023年FDA一共批準了321種小分子藥物，吡啶成為了這些藥物分子結構中最常見的含氮雜環 (J. Med. Chem. 2024, 67, 11622)，其修飾改造是藥物發現和合成的常用策略。此外，吡啶還廣泛用作配體、有機催化劑和功能材料中。同時，鹵化反應也是藥物研發的重要策略(Drug Metab. Lett. 2011, 5, 232), 鹵元素能顯著提高活性分子的成藥性，是僅次于碳、氫、氧、氮，存在于藥物分子中最多的元素。目前超過 40%的上市小分子藥物都含有鹵素原子(J. Med. Chem. 2014, 57, 9764)。因此，鹵代吡啶的構建具有重要研究意義和挑戰性（圖1）。

圖1. 鹵代吡啶的廣泛應用

吡啶的間位鹵化反應研究在近些年取得了突飛猛進的發展，研究者們依托于親電或自由基策略解決了長久以來間位鹵代吡啶的構建難題。然而，這些策略面臨著無法避免的雙鹵化副反應、C-3/C-5無法區分等問題，構建間位鹵代吡啶的方法仍待進一步發展。宋頌團隊一直致力于發展高效、綠色、經濟的鹵化方法，為藥物分子的合成修飾及先導藥物分子的發現提供新策略（Acc. Chem. Res. 2024, 57, 3161）。在前期工作中，該團隊先后實現了富電子芳烴（Nat. Catal. 2020, 3, 107; Nat. Commun. 2021, 12, 3873；CCS Chem. 2020, 2, 566）、缺電子芳烴（J. Am. Chem. Soc. 2022, 144, 13415；Chin. Chem. Lett. 2025, 36, 111444）和吡啶的位點選擇性鹵化修飾（Chem. 2024, 10, 628; Nat. Synth. 2026, 5, 36）。基于以上工作積累，本文研究開發了氯甲脒鹽酸鹽和溴甲瞇氫溴酸鹽作為鹵化試劑的全新用途，首次實現了親核型的吡啶間位鹵化/硫化反應。該反應先經過鹵化試劑與中間體吡啶氮氧化物的[3+2]環加成，利用電荷重排完成吡啶間位的極性翻轉。暴露在間位的正電荷隨即被體系中存在的鹵陰離子或外加的硫醇捕獲，歷經一分子尿素的離去后得到間位鹵代/硫代吡啶。該方法完全不產生雙鹵代副產物，并以獨特的C-5位選擇性與過去的親電和自由基策略區分開，是對吡啶間位鹵化反應領域的重要補充（圖2）。

圖2. 研究工作概述

該反應體系能夠應用于多種藥物分子的后期修飾中（圖 3）�；�地細胞癌治療藥物維莫德吉、抗癲癇藥吡侖帕奈、血管擴張劑米力農等上市藥物均能以高區域選擇性和良好收率獲得對應的鹵化/硫化修飾產物。

圖3. 親核型吡啶間位鹵化/硫化策略在藥物修飾中的應用

該論文第一作者為北京大學藥學院2020級六年制學生王鐵橋，通訊作者為宋頌研究員。北京大學藥學院和天然藥物及仿生藥物全國重點實驗室為第一通訊單位，北京大學第一醫院為第二通訊單位。該研究受到國家重點研發計劃和國家自然科學基金委的支持。

論文鏈接：https://doi.org/10.1016/j.chempr.2025.102887

作者簡介：

王鐵橋，北京大學藥學院2020級六年制碩士研究生，研究方向為吡啶的分子編輯反應。目前以第一作者身份在CCS Chem.和Chem各發表文章一篇。在校期間曾獲得國家獎學金、北京市普通高校優秀本科畢業設計等榮譽。

宋頌，北京大學藥學院研究員，博士生導師，教育部“長江學者獎勵計劃”青年學者，北京市科技新星。課題組圍繞芳烴的官能團化反應開展研究。以第一作者或通訊作者在Nat. Catal.、Nat. Synth.、Chem、J. Am. Chem. Soc.、Angew. Chem. Int. Ed.、CCS Chem.等雜志上發表SCI論文40余篇；申請專利十三項（國際專利兩項），授權十項，其中五項專利進行了成果轉化，應用于高脂血癥、前列腺癌創新藥物研發和大宗化學品的合成工藝開發。

天然藥物及仿生藥物全國重點實驗室 供稿