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利用光氧化還原催化技術實現（?）-士的寧的全合成
《JACS Au》：A Total Synthesis of (?)-Strychnine Using Photoredox Catalysis
【字體： 大 中 小 】 時間：2026年02月24日 來源：JACS Au 8.7
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光氧化還原催化C2氰基甲基化與Kuehne縮合電環化級聯反應實現(?)-strychnine高效合成，所有原子源自可再生資源。摘要：采用光催化C2氰基甲基化構建吲哚骨架，結合Kuehne級聯反應構建四環核心，通過Wieland-Gumlich醛轉化得到目標物，14步總合成產率3.4%，原料全為可再生來源。
本文介紹了一種簡潔的合成(-)-strychnine（士的寧）的路線。關鍵步驟包括使用光氧化還原催化方法對Boc-l-Trp-OMe進行C2位氰甲基化，以及通過縮合-電環化反應將兩個片段連接起來，從而獲得中間體。隨后通過光化學脫羧反應獲得strychnofluorine（士的寧氟化物），再通過Wieland–Gumlich醛反應進一步轉化為strychnine（士的寧）。所有原料均可來源于可再生資源。
自Woodward于1954年首次完成其全合成以來，strychnine（士的寧）在有機合成化學中占據了重要地位。盡管strychnine在醫學上作為藥物或殺鼠劑的應用目前仍較為有限，但它仍是一個極具挑戰性的合成目標。其高度緊湊的多環結構和眾多的立體中心激發了許多研究團隊探索創新合成方法。(3?35) 在最近的strychnine全合成研究中，新型方法的有效性和實用性得到了驗證。(9,28,32,33,35) 受到光氧化還原化學和級聯反應技術的啟發，我們設計了一條基于這兩種關鍵轉化的不對稱合成路線。從 retrosynthesis（逆合成）的角度來看，該化合物可追溯到常用的合成中間體Wieland–Gumlich醛。(2) 這種中間體可通過6–5–6–5四環前體3經過功能基團修飾獲得，而該前體又可通過Kuehne在1993年提出的縮合-電環化反應由兩個主要前體4和5合成。(1) 在級聯環化過程中，包含b-15位碳原子在內的側鏈的引入減少了總步驟數，并提高了合成效率，因為避免了C-15位碳原子向C-18/C-21位碳原子的延長。吲哚結構單元4可通過光化學誘導的C2位烷基化從l-tryptophan（8）輕松獲得。我們推測腈類化合物可能是b-2位醛基的前體；二烯b-5可通過Heck反應從丁二醇7轉化為 vinyl iodide（6)。(2)
為了制備吲哚結構單元4，我們嘗試了在不同條件下使用含或不含過渡金屬的催化劑對Bn-l-Trp-OMe進行光氧化還原催化的C2位氰甲基化。(36?40) 但由于中間體丙腈自由基的活潑性和芐基保護胺的親核性，導致副反應、催化劑失活以及產率較低。因此我們改用了Boc保護的tryptophan甲基酯9，并發現使用[Ir(dtbppy)2(dtbpy)PF6]和溴丙腈在藍光照射下進行氰甲基化時，產率可達76%，且可大規模生產化合物10。該反應可擴展到數十克級別，僅需0.1%的銥催化劑。脫保護后經苯甲醛還原可得到關鍵組分4，產率為92%（來自l-tryptophan 8），且立體化學結構保持不變。(41) 對于第二個結構單元TBDPS保護的丁二醇12，先在低溫下用Red-Al處理轉化為相應的vinyl iodide 13，然后用NIS捕獲，產率為97%；隨后通過PMB保護得到化合物6。(42,43) 最后通過自由配體的Heck反應將iodoolefin 6與丙烯醛反應，得到二烯5，產率為71%。(3)
獲得結構單元4和5后，我們采用了Kuehne的方法(11,45)制備四環化合物(E)-14，產率為49%，其雙鍵異構體(Z)-14的產率為14%，且3、7、15位碳原子的立體構型得到完全控制。四環化合物(E)-14已包含形成最終產物D環和F環所需的所有碳原子。盡管嘗試限制副產物(Z)-14的生成，但未能成功。研究表明，醛5在加入吲哚后通過亞胺形成和鍵旋轉會異構化為(Z)-異構體；這一過程比后續的環化反應更快。盡管(Z)-14的產率受色譜分離影響，但其仍可作為進一步優化的理想底物（詳見“支持信息”）。所得條件稍作調整后可用于目標(E)-異構體的合成。酯類化合物經水解可得酸15，產率為75%；在氧化條件下經光化學脫羧可得化合物16，產率為82%。(4)
為了完成D環的構建，首先進行去硅化處理，然后用MsCl在CHCl3中活化得到季銨鹽；溶劑選擇和反應時間控制至關重要，因為極性溶劑或過長的反應時間可能導致雙鍵還原甚至烯醚斷裂。接下來嘗試將enamine腈17還原為γ-氨基醛18。Qin等人的方法(30)雖然能得到士的寧前體，但效果不佳；Pinner反應僅導致PMB保護基團的脫保護而未實現腈基的轉化。相反，通過還原腈基并酸裂解PMB保護基團，我們以73%的產率獲得了strychnofluorine 18。 我們還推測，在enamine還原為Wieland–Gumlich醛的過程中，半縮醛的形成可以抑制不需要的C-16位異構體的生成。strychnofluorine 18在乙酸中用氰硼氫化鈉還原后得到Wieland–Gumlich醛，但其中含有過量生成的二醇雜質，未經過純化，直接通過Robinson方法轉化為(-)-strychnine。(46) 總體而言，我們成功實現了一種簡潔的strychnine全合成方法。從l-tryptophan出發，共需14個步驟，總產率為3.4%。最終產物的所有碳原子均可來源于可再生資源，包括發酵產物l-tryptophan：溴丙腈（來自乙酸）、丁二醇（來自生物炭衍生的乙炔)、丙烯醛（通過甘油脫水）、丙烯醛（通過甘油脫水）和馬來酸（通過發酵）。結合優化的光化學C2位氰甲基化和Kuehne的級聯-Mannich電環化反應，顯著減少了合成步驟數；光驅動的反應在步驟數和產率方面優于傳統方法。希望本文能啟發更多關于生物堿全合成的研究。
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