摘要

背景

非小細胞肺癌（NSCLC）患者常常對一線依托泊苷/順鉑（EP）化療產生耐藥性。然而，現有的研究僅關注NSCLC中對依托泊苷或順鉑的單一藥物耐藥性。因此，在多藥耐藥性的機制方面存在顯著的知識空白，尤其是在能夠再現NSCLC中EP耐藥性的實驗系統中。這凸顯了迫切需要新的策略來應對這一挑戰。

方法

本研究建立了一種對化療具有耐藥性的異種移植小鼠模型，該模型模擬了用于NSCLC患者的臨床化療方案，旨在探討導致NSCLC化療耐藥性的分子機制。通過蛋白質組學和共免疫沉淀質譜（Co-IP/MS）分析，確定了調控NSCLC化療耐藥性的關鍵蛋白，并揭示了其調控機制。

結果

本研究發現谷氨酰胺-果糖-6-磷酸轉氨酶2（GFAT2）是耐藥性的關鍵驅動因素，在化療耐藥的NSCLC細胞中其表達上調。GFAT2顯著調控己糖胺生物合成途徑（HBP），增強尿苷二磷酸-葡萄糖醛酸-N-乙酰氨基糖（UDP-GlcNAc）的合成以及整體的O-葡萄糖醛酸-N-乙酰氨基糖化作用。具體而言，GFAT2在熱休克蛋白家族D成員1（HSPD1）的T320位點增強O-葡萄糖醛酸-N-乙酰氨基糖化。這種修飾通過阻斷包含21（TRIM21）介導的泛素化和降解過程，穩定了HSPD1。穩定的HSPD1隨后激活抗凋亡信號通路，從而在化療期間促進細胞存活。重要的是，敲低GFAT2或HSPD1均可恢復模型的化療敏感性。

結論

這些發現闡明了GFAT2/HSPD1軸和O-葡萄糖醛酸-N-乙酰氨基糖化作為EP耐藥性的關鍵代謝機制，將其確定為克服NSCLC化療耐藥性的有希望的治療靶點。