《Frontiers in Oncology》：Explore the efficacy of microwave ablation combined with fruquintinib and tislelizumab in the treatment of metastatic colorectal cancer
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本研究探討了微波消融（MWA）聯(lián)合抗血管生成靶向藥物呋喹替尼與免疫檢查點(diǎn)抑制劑替雷利珠單抗治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌（mCRC）的協(xié)同療效。結(jié)果顯示，與單純免疫治療相比，聯(lián)合治療顯著延長(zhǎng)了患者的無進(jìn)展生存期（PFS）和總生存期（OS），并提高了客觀緩解率（ORR），為mCRC的治療提供了新的、有前景的綜合策略。
研究背景
結(jié)直腸癌是我國(guó)消化道高發(fā)惡性腫瘤，約20%-30%的患者在初診時(shí)已發(fā)生轉(zhuǎn)移，預(yù)后不佳。盡管以化療、靶向和免疫治療為代表的全身治療取得了進(jìn)展，但晚期患者的長(zhǎng)期生存率仍然很低。對(duì)于轉(zhuǎn)移灶數(shù)量有限的“寡轉(zhuǎn)移”患者，將微波消融等根治性局部治療與全身治療相結(jié)合，有望實(shí)現(xiàn)持久的腫瘤控制。本研究旨在評(píng)估MWA聯(lián)合抗血管生成靶向藥呋喹替尼和PD-1抑制劑替雷利珠單抗治療mCRC的療效與安全性。
材料與方法
本研究在2022年3月至9月期間，篩選了在我院接受過根治性結(jié)腸癌手術(shù)的晚期結(jié)直腸癌伴肝轉(zhuǎn)移患者。符合條件的患者在MWA術(shù)后一周內(nèi)開始接受呋喹替尼（5 mg，每日一次，第1-14天給藥）聯(lián)合替雷利珠單抗（200 mg，每三周第一天給藥）的聯(lián)合治療。術(shù)后，21名患者接受了呋喹替尼聯(lián)合替雷利珠單抗治療（實(shí)驗(yàn)組），34名患者接受了替雷利珠單抗聯(lián)合分子靶向治療安慰劑治療（對(duì)照組）。研究采用簡(jiǎn)單隨機(jī)數(shù)字表法進(jìn)行分組，并實(shí)施了雙盲設(shè)計(jì)，確保基線數(shù)據(jù)可比。
微波消融在超聲引導(dǎo)下進(jìn)行，使用特定的微波消融系統(tǒng)，消融功率范圍為50-70W，持續(xù)8-11分鐘，以確保消融范圍超出腫瘤邊緣至少1-2 cm。所有操作由經(jīng)驗(yàn)豐富的高年資醫(yī)師完成。
研究結(jié)果
研究對(duì)55名患者（實(shí)驗(yàn)組21人，對(duì)照組34人）進(jìn)行了為期3年的隨訪，截止日期為2025年9月30日。
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無進(jìn)展生存期：實(shí)驗(yàn)組的中位PFS為13.2個(gè)月，顯著優(yōu)于對(duì)照組的7.35個(gè)月。1年P(guān)FS率分別為66.7%和23.5%。多因素Cox回歸分析顯示，替雷利珠單抗單藥治療是腫瘤復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，實(shí)驗(yàn)組的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)是對(duì)照組的0.184倍。此外，癌胚抗原（CEA）水平升高和肝轉(zhuǎn)移灶數(shù)量多也是腫瘤復(fù)發(fā)的顯著危險(xiǎn)因素。具體而言，CEA水平正常的患者復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)是升高者的0.12倍；而單發(fā)肝轉(zhuǎn)移患者的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)是多發(fā)轉(zhuǎn)移者的0.208倍。
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腫瘤緩解與疾病控制：實(shí)驗(yàn)組的客觀緩解率（ORR）為72.5%，顯著高于對(duì)照組的58.8%。兩組的疾病控制率（DCR）均超過70%，但無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。
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總生存期與生活質(zhì)量：實(shí)驗(yàn)組的總生存期（OS）優(yōu)于對(duì)照組，兩組的中位OS均超過20個(gè)月。在3年隨訪結(jié)束時(shí)，實(shí)驗(yàn)組的3年OS率為62.4%，而對(duì)照組為32.3%。在首次隨訪時(shí)，使用EORTC QLQ-C30癥狀量表評(píng)估發(fā)現(xiàn)，兩組患者的中位生活質(zhì)量評(píng)分相同且相對(duì)較高，提示治療相關(guān)副作用對(duì)患者生活質(zhì)量存在一定影響。
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安全性：實(shí)驗(yàn)組的不良事件發(fā)生率為66.67%，未報(bào)告4-5級(jí)不良事件。常見的1-2級(jí)不良事件包括瘙癢皮疹、高血壓、血小板減少、腹痛腹瀉、肝功能異常、食欲下降和皮膚干燥潰瘍等。3級(jí)不良事件主要包括皮疹、腹痛腹瀉和血小板減少，癥狀在暫停對(duì)癥治療3周后改善，患者恢復(fù)了原治療方案。
討論
微波消融作為一種成熟的局部熱消融技術(shù)，在治療結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移方面顯示出優(yōu)勢(shì)，包括熱效率高、消融范圍大且均勻、受“熱沉降效應(yīng)”影響小等。大量研究表明，MWA可顯著降低局部復(fù)發(fā)率，提高長(zhǎng)期生存率，尤其在與有效全身治療聯(lián)合時(shí)，可使部分寡轉(zhuǎn)移患者達(dá)到長(zhǎng)期生存。
本研究發(fā)現(xiàn)，MWA術(shù)后聯(lián)合靶向與免疫治療，相比單純免疫治療，能顯著延長(zhǎng)PFS和OS，提高ORR。其機(jī)制可能在于MWA在精準(zhǔn)滅活轉(zhuǎn)移灶的同時(shí)，能夠誘導(dǎo)免疫原性細(xì)胞死亡，釋放腫瘤抗原，改善腫瘤免疫微環(huán)境。而呋喹替尼作為VEGFR抑制劑，可通過抑制腫瘤血管生成，同時(shí)可能具有免疫調(diào)節(jié)作用，與PD-1抑制劑替雷利珠單抗產(chǎn)生協(xié)同效應(yīng)，共同增強(qiáng)抗腫瘤免疫反應(yīng)。研究還確認(rèn)了基線CEA水平高和肝轉(zhuǎn)移灶數(shù)量多是復(fù)發(fā)的重要風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)因子，這為患者分層和個(gè)性化治療提供了依據(jù)。
雖然聯(lián)合治療顯示出更優(yōu)的療效，但也帶來了相應(yīng)的不良反應(yīng)，主要涉及皮膚、胃腸道、血液學(xué)和血壓等方面，但大多數(shù)為1-3級(jí)，且可控可管理。
研究的局限性與展望
本研究是一項(xiàng)前瞻性探索，存在一些局限性。首先是樣本量相對(duì)有限，可能影響多因素分析的統(tǒng)計(jì)效力及結(jié)論的普遍性。其次，隨訪期定為3年，對(duì)于評(píng)估某些長(zhǎng)期療效指標(biāo)可能不夠充分。此外，對(duì)照組僅使用PD-1抑制劑單藥，這與當(dāng)前臨床實(shí)踐中mCRC的標(biāo)準(zhǔn)一線或后線治療方案有所不同，研究結(jié)果尤其適用于一線治療后出現(xiàn)多種并發(fā)癥、身體狀態(tài)無法耐受標(biāo)準(zhǔn)化療的特定人群。
結(jié)論
綜上所述，MWA聯(lián)合PD-1抑制劑和抗血管生成藥物的綜合治療策略，在轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的系統(tǒng)性治療中顯示出優(yōu)于單純免疫治療的潛力，能夠顯著延長(zhǎng)患者的無進(jìn)展生存期和總生存期，并提高腫瘤緩解率。盡管存在一定的治療相關(guān)不良反應(yīng)，但總體安全可控。這項(xiàng)研究為mCRC，特別是寡轉(zhuǎn)移患者，提供了一種新的、有希望的治療選擇思路。未來的研究需要通過擴(kuò)大樣本量、開展多中心合作和延長(zhǎng)隨訪時(shí)間來進(jìn)一步驗(yàn)證和優(yōu)化這一聯(lián)合治療策略。
