摘要

聚（ADP-核糖）聚合酶抑制劑（PARP抑制劑）被廣泛用于多種對鉑類藥物敏感的癌癥的維持性治療中，無論患者是否攜帶BRCA突變。然而，PARP抑制劑在胰腺癌維持性治療中的作用機(jī)制及治療耐藥性仍不明確。本研究發(fā)現(xiàn)，除了誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡外，使用PARP抑制劑（奧拉帕利和尼拉帕利）作為維持性治療手段還能通過引發(fā)細(xì)胞衰老來抑制細(xì)胞增殖，從而對Capan-1（BRCA突變型）和PANC-1（BRCA野生型）細(xì)胞產(chǎn)生顯著的抗癌效果。從機(jī)制上看，PARP抑制劑誘導(dǎo)的細(xì)胞衰老依賴于Chk2-p21通路，但并不依賴于p53蛋白。有趣的是，PARP抑制劑除了直接導(dǎo)致DNA損傷外，還會(huì)通過正反饋途徑產(chǎn)生活性氧（ROS），進(jìn)一步加劇DNA損傷，進(jìn)而引發(fā)細(xì)胞衰老。不幸的是，PARP抑制劑誘導(dǎo)的細(xì)胞衰老是一種可逆的抗癌機(jī)制：衰老的癌細(xì)胞在停藥后會(huì)恢復(fù)其增殖能力。這可能解釋了臨床上為何需要持續(xù)使用PARP抑制劑進(jìn)行治療。此外，在PARP抑制劑誘導(dǎo)的衰老癌細(xì)胞中，Bcl-2蛋白的表達(dá)水平升高，為通過協(xié)同使用的衰老細(xì)胞清除藥物實(shí)現(xiàn)治療提供了機(jī)會(huì)。通過navitoclax與PARP抑制劑序列依賴性聯(lián)合使用，可以抑制Bcl-2蛋白的表達(dá)，從而增強(qiáng)PARP抑制劑的抗癌效果，清除衰老細(xì)胞。總體而言，我們的研究數(shù)據(jù)表明，通過誘導(dǎo)細(xì)胞衰老可以實(shí)現(xiàn)PARP抑制劑在維持性治療中的臨床應(yīng)用；而且，無論患者的BRCA狀態(tài)如何，與針對衰老機(jī)制的藥物聯(lián)合使用都能增強(qiáng)PARP抑制劑的胰腺癌治療效果。