《Molecular Nutrition & Food Research》：Mechanistic Role of Disulfidptosis in Type 2 Diabetes Mellitus
編輯推薦：
本文前瞻性地探討了新發現的細胞死亡方式“二硫下垂癥”（Disulfidptosis）與2型糖尿病（T2DM）的潛在機制關聯。文章聚焦SLC7A11和NADPH等關鍵分子，系統梳理了其在糖代謝、胰島β細胞功能、胰島素抵抗及糖尿病并發癥中的作用，為理解T2DM病理機制和開發基于代謝失衡調控的新療法提供了理論框架。
二硫下垂癥：一種新發現的細胞死亡方式
2023年，甘博易教授團隊在《自然·細胞生物學》上首次報道了一種全新的受調控細胞死亡形式——二硫下垂癥。它發生在葡萄糖饑餓條件下，并在高表達胱氨酸轉運蛋白SLC7A11（亦稱xCT）的細胞中尤為顯著。其核心機制在于，葡萄糖匱乏導致細胞內NADPH耗竭，無法將大量攝入的胱氨酸還原為半胱氨酸，從而引發異常二硫鍵在細胞內（尤其是細胞骨架蛋白上）堆積，最終導致細胞骨架崩塌和細胞死亡。
盡管當前研究主要集中在腫瘤領域，但驅動二硫下垂癥的關鍵因素——高表達的SLC7A11和耗竭的NADPH——與2型糖尿病的病理生理過程存在深刻的理論聯系。胰島素分泌和胰島素抵抗均受到NADPH水平的調控，而SLC7A11也通過維持氧化還原穩態在葡萄糖代謝中扮演關鍵角色。
二硫下垂癥與其他細胞死亡方式的比較
二硫下垂癥在機制上區別于其他已知的受調控細胞死亡方式。鐵死亡由鐵依賴的脂質過氧化驅動；銅死亡源于銅離子與三羧酸循環中脂酰化蛋白的結合；細胞凋亡依賴于caspase級聯反應；壞死性凋亡由RIPK3介導的MLKL磷酸化引發；細胞焦亡則與炎癥小體激活及gasdermin D（GSDMD）介導的膜孔形成有關。二硫下垂癥的獨特性在于其由大量二硫鍵積累和肌動蛋白細胞骨架崩潰驅動，且高度依賴于葡萄糖剝奪與SLC7A11高表達的特定代謝環境。
二硫下垂癥與2型糖尿病的發病機制
SLC7A11與糖尿病
SLC7A11是System xc?轉運體的關鍵組分，負責以1：1的比例交換細胞外的胱氨酸和細胞內的谷氨酸。攝入的胱氨酸是合成主要內源性抗氧化劑——谷胱甘肽（GSH）的限速底物。在2型糖尿病患者中，GSH缺乏與蛋白質周轉效率受損密切相關。SLC7A11介導的胱氨酸攝取對于細胞在氧化應激下的生存至關重要，其表達異常與胰島素抵抗存在關聯。
二硫鍵與糖尿病
在葡萄糖饑餓條件下，高表達SLC7A11的細胞因NADPH耗竭而發生二硫應激，促進蛋白質半胱氨酸殘基上異常二硫鍵的形成。在嚙齒動物和人類的β細胞中，胰島素原二硫鍵模式的改變會影響胰島素的產生和分泌。胰島素原中半胱氨酸突變破壞正常的二硫鍵配對，會加劇內質網（ER）應激，導致胰島素缺乏型糖尿病。
二硫下垂癥中細胞骨架蛋白的二硫鍵
在葡萄糖饑餓下，高表達SLC7A11的細胞中，肌動蛋白細胞骨架蛋白內會形成二硫鍵。細胞骨架是一個復雜的動態網絡，在維持細胞形態和功能中至關重要。肌動蛋白是細胞骨架的主要成分，其氧化修飾（如谷胱甘肽化）對于細胞鋪展和細胞骨架重組至關重要。在二硫下垂癥中，過量的二硫鍵分子積累引發二硫應激，與肌動蛋白細胞骨架蛋白相互作用，最終導致肌動蛋白網絡崩潰。在基于細胞的糖尿病療法研究中，操縱細胞-生物材料相互作用和肌動蛋白細胞骨架狀態，可以改變胰腺祖細胞分化為SC-β細胞的時序，更快地逆轉小鼠模型的糖尿病。
F-肌動蛋白收縮與糖尿病
在葡萄糖饑餓條件下，高表達SLC7A11的細胞表現出明顯的肌動蛋白細胞骨架改變，包括細胞收縮和肌動蛋白絲凝聚。在鏈脲佐菌素（STZ）誘導的糖尿病小鼠模型中，糖尿病破壞了細胞骨架，F-肌動蛋白的結構更加紊亂且含量顯著減少，這損害了細胞間通訊和信號轉導。
WAVE調節復合體與Rac
抑制性篩選發現SLC7A11、SLC3A2、RPN1和NCKAP1是二硫下垂癥過程的關鍵基因。其中，NCKAP1是WAVE調節復合體（WRC）的核心組分。WRC通過產生質膜下方的分支狀皮層肌動蛋白網絡來促進肌動蛋白聚合和板狀偽足形成。Rac通過激活WRC促進板狀偽足形成；組成型激活的Rac1突變體過表達會增強高SLC7A11細胞的板狀偽足形成并加速二硫下垂癥。因此，Rac-WRC通路是二硫下垂癥中肌動蛋白細胞骨架蛋白間二硫鍵形成的關鍵調節者。來自糖尿病患者的細胞外囊泡（EVs）所攜帶的物質能促進內皮細胞遷移和血管生成。
葡萄糖轉運蛋白（GLUT）抑制劑對糖尿病的影響
葡萄糖轉運蛋白抑制劑（如BAY-876和KL-11743）通過抑制葡萄糖攝取，誘導高表達SLC7A11的細胞死亡，其效應類似于葡萄糖饑餓。GLUT1和GLUT3是人和小鼠胰島及β細胞中主要的葡萄糖轉運蛋白。GLUT4介導的葡萄糖轉運對于脂肪組織、肌肉和心臟組織至關重要，其信號減少會導致胰島素抵抗。然而，由于葡萄糖攝取對所有細胞都至關重要，普遍降低GLUT活性通常不可行。
二硫下垂癥治療2型糖尿病的潛力
二硫下垂癥的治療潛力
NADPH和SLC7A11是二硫應激誘導細胞死亡中的兩個關鍵組分。目前尚無直接證據確定二硫應激誘導的細胞死亡與2型糖尿病之間存在明確聯系。然而，二硫應激機制在2型糖尿病防治中的潛在作用值得關注。在糖尿病腎病中，四個關鍵基因（CXCL6， CD48， C1QB， COL6A3）的表達水平可能與腎功能下降密切相關，且與二硫應激誘導的細胞死亡相關。抑制這種細胞死亡可能延緩腎功能惡化。
NADPH
NADPH主要通過磷酸戊糖途徑、三羧酸循環和脂肪酸代謝等途徑產生。在糖尿病中，血糖升高可通過磷酸戊糖途徑增加NADPH產生，影響控制胰島素分泌的氧化還原反應和代謝信號網絡。NADPH氧化酶（NOX）利用NADPH作為底物產生活性氧（ROS），與胰島素抵抗的發展密切相關。在糖尿病中，NADPH氧化酶系統（尤其是NOX4亞型）被激活，導致ROS生成增加和氧化應激，最終造成肝腎等多器官損傷。
SLC7A11
SLC7A11的代謝調節
作為胱氨酸/谷氨酸逆向轉運體，SLC7A11通過促進胱氨酸攝取以合成GSH來維持氧化還原穩態。在糖尿病傷口愈合中，樹突狀細胞（DCs）中高表達的SLC7A11會損害其清除凋亡細胞的能力，從而阻礙組織修復。相反，SLC7A11缺陷的DCs利用糖原儲存增強有氧糖酵解，改善吞噬能力，加速傷口愈合。在2型糖尿病中，胰島淀粉樣蛋白形成和巨噬細胞浸潤激活過程中，Slc7a11的上調可確保炎癥反應所需的胱氨酸供應，維持氧化還原穩態。
SLC7A11激動劑與抑制劑
槲皮素（QCT）、羥基紅花黃色素A（HSYA）、熊果苷（ARB）、表沒食子兒茶素沒食子酸酯（EGCG）和芒果苷等天然生物活性化合物，以及恩格列凈、二甲雙胍等藥物，均顯示出上調SLC7A11表達的潛力。S-（4）-CPG和柳氮磺胺吡啶已被確定為SLC7A11的有效抑制劑。
SLC7A11用于糖尿病治療的潛力
研究表明，具有降糖作用的人參皂苷Rg5通過抑制SLC7A11的表達和活性，進而抑制糖酵解誘導的樹突狀細胞活化，從而促進糖尿病傷口愈合。在MyoGlu研究中，SLC7A11 mRNA表達與肌肉的胰島素敏感性呈正相關，但與脂肪組織的胰島素敏感性呈負相關，提示升高的胱氨酸/谷氨酸轉運與肌肉中較低的胰島素抵抗和脂肪組織中較高的胰島素抵抗相關。
展望
盡管本篇綜述探討了糖尿病與二硫下垂癥之間的潛在聯系，但相關研究仍處于初級階段。未來研究需要將二硫下垂癥的機制發現應用于胰腺β細胞等糖尿病相關細胞模型，以驗證其病理生理意義，并為開發針對代謝失衡和氧化應激的新型糖尿病治療策略開辟新途徑。
