虛弱是一種與衰老相關的、臨床上可識別的脆弱狀態(tài)，會導致不良的健康后果。此前針對虛弱的基因組廣泛關聯(lián)研究（GWAS）共發(fā)現(xiàn)了59個易感位點，但其潛在機制仍不清楚。我們在14,664名中老年人中研究了虛弱的遺傳決定因素以及虛弱與衰老相關基因之間的生物學關系。我們采用了基于隊列的研究方法（KoGES和KNHANES數據），對GWAS結果進行了薈萃分析，并結合候選基因分析，重點關注衰老相關通路，隨后進行了功能研究。虛弱根據FRAIL量表、CHS指數和虛弱指數被定義為三種表型。對虛弱相關的GWAS數據進行薈萃分析后，發(fā)現(xiàn)了8個新的SNP位點：rs73619247（AKAP12）、rs12672085（SUGCT）、rs10881815（SH2D4B）、rs1455725、rs118100642（BANK1）、rs141617066、rs10461403和rs10499589，這些位點的P值小于1.00 × 10^–6，具有統(tǒng)計學意義。其中，rs12672085和rs10881815與虛弱的關聯(lián)在65歲以下人群中尤為顯著。基因SH2D4B和SUGCT的表達表明，它們在虛弱和衰老的過程中可能涉及不同的機制。AKAP12和BANK1在衰老細胞中的表達水平升高，這暗示衰老和虛弱之間存在共同的生物學通路。將SH2D4B、SUGCT、AKAP12和BANK1這些具有顯著意義的meQTLs（多基因位點腫瘤易感區(qū)）納入分析，進一步增強了這一功能證據。候選基因方法的薈萃分析發(fā)現(xiàn)9個與衰老通路相關的SNP（rs75157957、rs145023550、rs3743343、rs60104021、rs117824268、rs140227721、rs28399561、rs534328933和rs117413319）與虛弱之間存在關聯(lián)（P值小于1.00 × 10^–4）。因此，SNP和這些基因（如AKAP12和BANK1）可能在虛弱中起關鍵作用，并且在生物學上與衰老過程密不可分；然而，衰老和虛弱可能涉及不同的通路（例如SUGCT和SH2D4B）。