《GeroScience》：Young blood-induced rejuvenation of neurovascular coupling involves endothelial IGF-1/IGF-1R signaling: evidence from heterochronic parabiosis using endothelial IGF-1R deficient and systemic IGF-1 knockdown mice
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本研究旨在揭示年輕血液恢復老齡大腦神經血管功能的關鍵機制。針對年齡增長導致的神經血管耦合（NVC）功能衰退與認知障礙問題，研究人員通過異時共生模型結合基因編輯技術，探究了胰島素樣生長因子-1（IGF-1）及其受體（IGF-1R）信號通路的作用。研究發現，年輕血液對NVC的恢復作用依賴于循環中的IGF-1及內皮細胞上IGF-1R的功能完整性，這表明IGF-1/IGF-1R軸是調控腦血管衰老和認知健康的重要系統通路。研究結果為開發針對血管性認知障礙的干預策略提供了新靶點。
想象一下，隨著年齡的增長，大腦內部的“供水系統”開始老化、反應遲鈍，導致活躍的神經元得不到充足的能量補給，這被認為是老年人認知能力下降和癡呆癥發生的重要原因之一。這個關鍵的“供水”調節機制，被稱為神經血管耦合（Neurovascular Coupling， NVC）。科學家們發現一個神奇的現象：將年輕小鼠和年老小鼠的血液循環系統連接起來（一種稱為異時共生的技術），年老小鼠的大腦血管功能竟然可以部分“重返青春”。然而，究竟是年輕血液中的哪些“神奇因子”在起作用，一直是個謎團。解開這個謎團，對于理解大腦衰老、尋找延緩甚至逆轉認知衰退的方法至關重要。
發表在《GeroScience》上的這項研究，就將目光瞄準了一個長期與衰老和血管健康相關的關鍵信號分子——胰島素樣生長因子-1（Insulin-like Growth Factor-1， IGF-1）及其受體（IGF-1 Receptor， IGF-1R）。研究團隊提出一個核心假說：年輕血液之所以能“喚醒”年老大腦的血管功能，IGF-1/IGF-1R信號通路扮演了不可或缺的角色。
為了驗證這一假說，研究人員巧妙地設計了一個結合了異時共生和基因工程小鼠模型的復合實驗體系。他們主要采用了兩種關鍵的動物模型：一種是全身性IGF-1敲減小鼠，通過腺相關病毒（AAV8）載體在肝臟特異性敲除Igf1基因，顯著降低循環中的IGF-1水平；另一種是內皮細胞特異性IGF-1R缺陷小鼠，利用他莫昔芬誘導的VE-Cadherin-CreERT2系統，精準刪除內皮細胞上的Igf1r基因。研究將這些轉基因小鼠與野生型小鼠進行配對，建立了多種共生組合，包括老年野生型小鼠與年輕IGF-1敲減小鼠配對，以及老年內皮IGF-1R缺陷小鼠與年輕野生型小鼠配對等。研究中使用激光散斑對比成像技術，量化了小鼠胡須受刺激后，對側體感皮層局部腦血流的動態變化，以此精確評估NVC的功能狀態。
研究結果
年輕血液介導的NVC反應恢復在內皮IGF-1R缺陷和全身IGF-1缺陷的異時老年共生鼠中被減弱
實驗證實，老年野生型小鼠暴露于年輕血液循環后，其NVC反應得到了顯著改善，重現了年輕血液的“煥新”效應。然而，這種改善在兩種關鍵情況下被顯著削弱：一是當老年小鼠與IGF-1缺陷的年輕伙伴配對時；二是當老年小鼠本身的內皮細胞缺乏IGF-1R時。這表明，無論是年輕血液中提供的充足IGF-1，還是老年小鼠血管內皮細胞接收這一信號的“天線”——IGF-1R，兩者對于實現完整的神經血管功能恢復都至關重要。研究同時觀察到，NVC的表型受到系統年齡的雙向調節：年輕血液對老年大腦有益，而老年血液則會對年輕大腦的血管功能產生有害影響。
討論
本研究表明，富含IGF-1的年輕系統環境能夠恢復老年小鼠的神經血管耦合反應，而這一效應在一定程度上依賴于完整的內皮IGF-1/IGF-1R信號。生長激素和IGF-1水平下降是衰老過程中最一致的激素變化之一，這種“生長激素/IGF-1軸衰退”會導致微血管的結構和功能惡化。IGF-1通過與內皮細胞上的IGF-1R結合，激活PI3K/Akt等通路，進而促進內皮型一氧化氮合酶活性，增強線粒體功能并減少氧化應激，這些機制共同維持了神經血管單元的功能完整性。本研究結果將這一經典理論與“年輕血液煥新”現象直接聯系起來，證明了內分泌-內皮細胞通訊在介導這些恢復效應中的重要性。
值得注意的是，即使在IGF-1信號受損的情況下，年輕血液仍能帶來部分恢復效果，這提示IGF-1軸雖然是關鍵的節點，但并非唯一的途徑。年輕血液中可能還存在其他“煥新因子”，如GDF11、血小板因子4、NAD+等，它們與IGF-1信號互補或交匯，共同構成了一個復雜的系統調控網絡。同樣，老年血液中也含有促衰老因子，如衰老細胞相關的分泌表型因子，它們會損害內皮功能并可能拮抗IGF-1信號。因此，最終的腦血管表型反映了年輕保護性因子與老年有害因子之間的動態平衡。
綜上所述，這項研究證實了IGF-1/IGF-1R信號通路是年輕血液恢復老年大腦神經血管耦合功能的關鍵組成部分。研究結果強調了系統環境在調節大腦微血管健康中的核心作用，并將內分泌系統的衰老與腦血管功能障礙直接關聯起來。這不僅深化了我們對大腦衰老機制的理解，也為未來開發靶向生長激素/IGF-1軸或其他系統通路的干預策略，以維護老年人群的腦血管健康和認知功能，提供了重要的理論依據和潛在方向。
